动脉粥样硬化中血管紧张素Ⅱ对血管平滑肌细胞的作用解读

动脉粥样硬化中血管紧张素Ⅱ对血管平滑肌细胞的作用【摘要】血管紧张素

Ⅱ(Ang Ⅱ)具有生长因子和细胞因子样特性,在动脉粥样硬化(AS)的发生与发展过程中发挥了重要作用。本文着重阐述血管紧张素Ⅱ在动脉粥样硬化斑块形成过程中促血管平滑肌细胞(VSMCs)迁移、增殖、凋亡、表型转化以及促其表达与分泌多种促炎细胞因子、生长因子、细胞外基质蛋白的作用。

【关键词】血管紧张素Ⅱ; 动脉粥样硬化; 血管平滑肌细胞

【Abstract】 AngiotensinⅡ（AngII）has growth factor and cytokine-like properties . It plays an important role in the developement of atherosclerosis (AS). The effects of promoting migration, proliferation, apoptosis, phenotype translation and promoting the secretion and expression of many kinds of pro-inflammatory cytokines, growth factors and extracellular matrix proteins to vascular smooth muscle cells(VSMCs) in the progress of antherosclerosis are reviewed in this article.

【Key words】 angiotensinⅡ; atherosclerosis;vascular smooth muscle cell

动脉粥样硬化（AS）是由一系列细胞及分子参与的炎症反应性疾病。血管平滑肌细胞（VSMCs）的活化、迁移与增殖是动脉粥样硬化病变发展的必要条件［1］。血管平滑肌细胞是动脉中膜的主要组成成分，在动脉硬化早期，在众多生长因子和细胞因子作用下，其从血管中膜迁移至内膜，进而发生表型转化并增殖，其自身也可合成多种细胞因子及生长因子，还可摄取脂质成为肌源性泡沫细胞。当脂质过分充满细胞时，细胞破裂，脂质在细胞外侧沉积，细胞本身死亡，而成为斑块中的纤维成分。其病理变化伴随着动脉粥样硬化的发生与发展。最终使血管内膜增厚，导致管腔狭窄。

血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）是肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAS）中主要的活性肽产物。近年来,大量的研究表明,Ang Ⅱ参与了动脉粥样硬化的发生、发展［2］。Ang Ⅱ可引起血管收缩，导致高血压，继发性引起AS。另外，Ang Ⅱ通过若干细胞内信号传递系统的活化，通过内皮损害或炎症状态独立于血压促进AS的发生。在AS的过程中，Ang Ⅱ有促进VSMCs迁移、增殖和凋亡的作用，并可促进其表达与分泌多种炎症细胞因子、生长因子和细胞外基质蛋白，进而促进斑块形成。其在动脉粥样硬化发生发展过程中起着重要作用。 1 血管紧张素Ⅱ及其受体的生物学功能

自从1898年发现肾素后，RAS系统对心血管系统的调节作用已被认识100多年。AngⅡ是RAS的主要活性成分，主要由循环或局部的血管紧张素原或血管紧张素Ⅰ（AngⅠ）在水解酶作用下水解产生。生成Ang Ⅱ的途径有两种：一种是血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme, ACE) 途径；另一种是糜酶(chy2mase)依赖的旁路途径。前者是生成Ang Ⅱ的经典途径，主要生成循环的Ang Ⅱ，而后者是局部Ang Ⅱ生成的主要途径。AngⅡ不仅具有强烈的缩血管、

升高动脉血压的作用，而且通过其受体在影响细胞生长、增殖、凋亡和调节炎症反应、组织纤维化、凝血机制等方面起着重要病理生理作用。有证据表明,粥样硬化的动脉ACE表达增加,局部AngⅡ的生成增多, AngⅡ通过增多氧化自由基,促进黏附分子的表达,诱发炎症过程,在AS的进展中起重要作用［3］。另外在VSMCs、心肌细胞、成纤维细胞以及多种上皮来源细胞中， AngⅡ还具有促进细胞生长的作用。其促进细胞生长的机制与血小板衍生生长因子（PDGF）、c-myc、胰岛素样生长因子（insulin like growth factor-1,IGF-1）和转化生长因子等作用有关。

AngⅡ通过其受体发挥生物学效应，其受体可分为血管紧张素1型受体(AT1R)、血管紧张素2型受体（AT2R)、血管紧张素3型受体（AT3R)和血管紧张素4型受体（AT4R)四种亚型，目前了解较多的是AT1R型和AT2R型, AT1R又进一步分为AT1aR 和AT1bR两个亚型。AT1R主要分布在于血管、心、脑、肾、肝脏等组织器官中 ,而AT2R主要存在于胎儿组织、肾上腺髓质、成人的脑组织,子宫、卵泡中也可见到。AT1R和AT2R均属于G蛋白耦联受体。研究表明, AT1R 通过Gq激活磷脂酶C促进1, 4, 5 - 三磷酸肌醇( IP3 )和二酰甘油产生及Ca2+代谢和蛋白激酶C的激活或通过酪氨酸蛋白激酶途径激活丝裂原活化蛋白激酶等机制,完成AngⅡ收缩血管、促进细胞增殖等功能。在成熟组织中,几乎所有已知的AngⅡ作用都是通过AT1R所介导的。这些作用包括:血管平滑肌收缩、醛固酮的分泌、致渴反应, 肾重吸收钠, 升压及心动过速反应。而AT2R通过与第三个胞内环激活Gi和酪氨酸磷酸酶通路,灭活胞外信号调节激酶而实现其抑制生长的作用。AT2R主要表达于胎儿,因此其生物学活性主要表现为: （1）在胎儿肾中诱导细胞分化; （2）抑制细胞肥大、增殖,诱导凋亡。目前研究表明AT1R和AT2R在细胞增长和增殖、血管张力、血管肾素的释放等方面作用相反。但是,有关ATR 的生物学特性的具体机制还不完全清楚,有待进一步的研究。 2 血管紧张素Ⅱ对动脉粥样硬化中血管平滑肌细胞的作用

AS中，Ang Ⅱ可促进VSMCs迁移、增殖及其表型转化，并有促进VSMCs各种炎性细胞因子、生长因子及细胞外基质蛋白表达与分泌的作用，致AS斑块逐渐形成。

2．1 Ang Ⅱ对VSMCs表型转化、迁移及增殖的作用 VSMCs可分为收缩型和合成型两种表型。正常成人动脉血管内的平滑肌细胞以收缩型为主，主要功能是维持血管的弹性和收缩血管，而合成型分化程度低或处于未分化状态，合成和分泌基质蛋白能力强，主要功能是增殖、迁移入内膜和合成基质，主要位于胚胎中期血管或病理血管中［4］。Ang Ⅱ可促进VSMCs由收缩型转变为合成型，并获得迁移、增殖和合成、分泌大量细胞外基质（ECM）的能力，严重时引发血管重构，促进AS病变的发生与发展［5］。