化学品皮肤致敏性的定量风险评估

皮肤致敏的定量风险评估
孔淑仪
道康宁（中国）投资有限公司
皮肤致敏是由T淋巴细胞介导的免疫反应，属于迟发性IV型超敏反应。

皮肤致敏包括两个阶段：1）诱导阶段。

皮肤首次接触半抗原，半抗原穿过表皮到达真皮层与蛋白质或多肽结合形成完整的抗原，由朗格汉斯细胞递呈给T淋巴细胞。

部分T淋巴细胞分化为记忆T淋巴细胞并分布于全身。

2）激发阶段。

皮肤再次接触同一致敏原，记忆T淋巴细胞大量增殖分泌炎症因子，产生炎症反应。

研究发现单位面积皮肤上暴露浓度决定了是否能够引起皮肤致敏反应。

也就是说，只有当单位面积皮肤上的暴露浓度超过某一阈值时，才会引起皮肤致敏反应。

这为皮肤致敏的定量风险评估提供了理论基础。

皮肤致敏的定量风险评估步骤主要包括危害识别，危害表征，暴露评估及风险表征。

在危害识别阶段应用最广泛的动物试验方法为豚鼠最大值反应试验（GPMT）和局部涂皮试验（BT）。

然而标准的豚鼠试验往往无法获得明确的剂量-反应关系。

小鼠局部淋巴结试验（LLNA）作为豚鼠试验的替代方法，通过比较受试物与溶剂对照引起T淋巴细胞增殖的剂量-反应关系（即刺激指数，SI）来评估淋巴细胞增殖状况，定量检测受试物的致敏性。

SI ≥ 3表示受试物具有致敏性。

当SI = 3时，对应的受试物浓度称为EC3，通常以受试物的浓度百分比进行表示。

EC3经过适当换算可作为皮肤致敏定量风险评估的关键作用起始点（POD）或称为预测无皮肤致敏诱导水平
（No-expected-skin-sensitization-induction-level，NESIL）。

人体试验（HRIPT，HMT）可对受试物的皮肤致敏进行验证。

若人体试验的未观察到作用水平（NOEL）和EC3同时存在，推荐采用证据权重法（WoE）决定NESIL。

皮肤致敏定量风险评估中引入了可接受暴露水平（Acceptable exposure level，AEL）的概念。

这一概念类似于非致癌性风险评估中的参考剂量（RfD），人群暴露于该水平预期发生皮肤致敏的风险可低至忽略不计。

由NESIL推导AEL时需要考虑到的不确定系数/致敏评估因子（SAF）包括个体差异、溶剂/基质效应及物质使用条件。

其中个体差异SAF一般为10，根据不同的试验条件和实际使用情况，溶剂/基质效应及物质使用条件SAF推荐取值为1、3或10。

此外，荷兰国家公共卫生及环境研究院（RIVM）提出，利用动物试验结果推导AEL时还应考虑种间差异。

风险表征时，通过预测人群暴露水平（CEL）与AEL比较，对物质的潜在皮肤致敏风险进行定量评估。

当AEL/CEL ≥ 1时，一般认为风险可控。

目前皮肤致敏的定量风险评估主要用于香精和化妆品中安全性风险物质的评价，随着该方法的推广，相信不久的将来会在工业化学品等更广泛的领域有进一步的应用。