重组人生长激素临床应用进展
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• 临床表现主要有：
1. 身体成分的改变，包括瘦肉组织减少，脂肪组织增加，以腹型肥胖为主； 2. 皮肤薄而干燥，出汗少； 3. 骨量减少，骨密度降低； 4. 脂代谢异常、胰岛素抵抗及心血管风险增加； 5. 工作和活动能力下降，情绪低落、孤独感，生活质量下降等。
4
AGHD的临床影响
死亡风险 男性死亡风险增加71%[1]； 女性死亡风险增加153%[1]； 脑血管疾病相关死亡风险增加239%[1]; 心血管疾病相关死亡风险增加75%[1];
动脉粥样硬化风险、纤溶能量与血管内皮功能
• 对左心室的结构和功能 • 对骨密度和骨折风险的影响 • 对患者存活的影响
10
Gh替代治疗的疗效
加权回归分析：治疗组与安慰剂组之 间瘦体重变化（14项研究）
加权回归分析：治疗组与安慰剂组之 间肥体重变化（9项研究）
GH治疗改善患者机体组分，增加瘦体重，减少肥体重，呈剂量依赖关系。
5. Miljic D, et al.[J]. Growth Hormone & Igf Research, 2013, 23(6):243-8.
6. Smith J C, et al [J]. Clinical Endocrinology, 2002, 56(4):493–501.
7. S. Cannavòet al.[J]. Journal of Endocrinological Investigation, 2011, 34(1):32-37.
生长激素50年发展历程
短效到长效
依从性大幅度提升 粉剂到水剂
产品安全性，使用便利性提升 第五代
垂体源性到基因工程技术表达
使产品安全性提升，临床大量生产应用
第一代
第二代
第三代
人垂体 源性GH
基因工程 192AArhGH粉剂
基因工程 191AArhGH粉剂
第四代
基因工程 191AArhGH水剂
基因工程 长效rhGH
骨质疏松&骨折 骨密度降低-2~-1SDS[9];； 所有类型骨折流行率增加166%[10].
1. Pappachan J M, et al. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2015, 100(4):1405-11.
2. Ervin R B. National HealLeabharlann Baiduh Statistics Reports, 2009(13):1-7.
（右）一项长达15年的研究显示，GH治疗轻微增加患者空腹血糖，但糖化血红蛋白逐年降低，持续至第15
年。（GH起始剂量约1.5IU/天，逐渐调整至约1.2IU/天）
15
Arafat A M, Möhlig M, Weickert M O, et al. Improved insulin sensitivity, preserved beta cell function and improved whole-body glucose metabolism after low-dose growth hormone
△TC%=-8.3%； △ LDL-C%=-17.5%；△HDL-c %=+13.9%
使用GH治疗AGHD15年中的代谢综合征风险因素
LST：全身瘦体组织重；ALST：四肢瘦体组织重；BF：全身脂肪重；TF躯干脂肪重
该前瞻性研究纳入156例AGHD患者（22-74岁，男性93例），使用GH治疗15年，基线及每次随访时检测患 者的机体组分、血脂与血糖指标。*P＜0.05, **P＜0.01, ***P＜0.001 vs基线 数据显示：GH治疗AGHD患者长期全面改善其CVD的机体组分、血脂和血糖风险因素。
代谢综合征 代谢综合征流行率增加67%[2-3]; 糖尿病流行率增加50%[4];
心血管疾病风险 净纤溶能力降低67%[5]；大动脉血管弹性 （FMD）降低40%[6]； 伴动a脉粥样硬化风险者流行率增加 290%[7]； 左心室质量指数降低18.7%； 射血分数降低 12.4%[8];
1958-1985
1985-2004
1987-至今
1993-至今
1999-至今
中国在GH治疗领域已进入世界先进行列
• 近年来，世界生物制药产业的发展速度远远超过了传统制药业，我国 在基因治疗、基因重组等部分技术领域与欧美国家的差距不断缩小。 在生长激素治疗领域已迈入先进行列1。
1988年
国内第一支 GH粉针
11
of placebo-controlled randomized trials.[J]. Pituitary, 2014, 18(3):1-9.
Gh替代治疗使AGHD患者肌力恢复至正常水平
GH治疗过程中 等长60度膝屈肌力的变化
120% 100%
男
女
80%
60%
40%
20%
0%
基线
5年
10年
对GH治疗的109例AGHD患者进行跟踪10年，治疗期间，GH恢复患者膝屈肌肌肉力量，不分男女。
GH治疗过程中 生活质量总QoL-AGHDA评分
GH治疗24个月，持续改善AGHD患者生活质量的总NHP评分、总PGWB评分与、总QoL-AGHDA评分，图示 总QoL-AGHDA评分
13
Mersebach et al. GHD in adults: 10 years of KIMS
Gh替代治疗使AGHD患者脂代谢得到改善
GH治疗vs 不治疗对AGHD患者IMT的影响
GH治疗动脉粥样硬化的长期 疗效
（左）为了研究GH治疗AGHD对动脉粥样硬化的影响，34例患者随机分为（A）组：GH治疗6个月后停 用，继续观察至12个月；（B）组前6个月不给予GH治疗，后6个月给予GH治疗。 发现GH治疗减少IMT厚度，然后停用后出现反弹，提示GH对GHD患者维持动脉健康是必须的。 （右）GH治疗5年持续改善AGHD患者动脉粥样硬化（IMT持续减小）
3. Attanasio A F, et al. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2010, 95(1):74-81.
4. Abs R,et al.[J]. European Journal of Endocrinology, 2013, 168(3):297-305.
8. Erdoğan D, et al.[J]. Annals of Noninvasive Electrocardiology, 2004, 9(1):19-23. 9. Colao A, et al.[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1999, 84(6):1919-1924.
GH与胰岛素共同调控物质和能量代 谢；
调节骨重塑，维持骨健康。
生长激素（Growth Hormone, GH）生理
成人生长激素缺乏症（AGHD）
• 2011年《成人生长激素缺乏症诊断与治疗指南解读》中对AGHD做出 了如下定义：成人GHD是指成人时期表现的GHD相关临床症状及相 应生化特点。
Gh替代治疗使AGHD患者糖代谢得到改善
△胰岛素敏感性（M值）%=+46%；△糖化血红蛋白百分比%=-8%
GH改善胰岛素敏感性
GH长期改善血糖控制
（左）小剂量GH治疗（7IU/周）AGHD持续增加患者胰岛素敏感性（应用正葡萄糖高胰岛素钳评价胰岛素敏 感性，M值为稳定状态下每千克体重的葡萄糖糖灌注率。）
该meta分析共纳入23项随机-双盲-安慰剂对照研究，合计样本591例。
Newman C B, Carmichael J D, Kleinberg D L. Effects of low dose versus high dose human growth hormone on body composition and lipids in adults with GH deficiency: a meta-analysis
9
therapy.[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2013, 98(1):352-61.
Gh替代治疗的疗效
• 对机体组分、肌肉力量和生活质量的影响 • 对代谢综合征风险因素的影响：
脂代谢、糖代谢
• 对血管结构和功能的影响：
14
Elbornsson M, Götherström G, Bosæus I, et al. Fifteen years of Growth Hormone (GH) Replacement Improves Body Composition and Cardiovascular Risk Factors.[J]. European Journal of Endocrinology, 2013, 168(5):745-753.
数据显示为观测值/正常预计值。（起始剂量平均18.5IU/周，逐渐调整到10IU/周）
12 Götherström G, et al. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2009, 94(3):809-16.
Gh替代治疗使AGHD患者生活质量得到改善
replacement therapy in adults with severe growth hormone deficiency: a pilot study[J]. Diabetologia, 2010, 53(7):1304-13.
Gh替代治疗改善动脉粥样硬化
△颈动脉内膜中层厚度%=-11%（-0.09mm）
5
10. Wüster C, et al. Journal of Bone & Mineral Research, 2001, 16(2):398–405.
重组人生长激素（recombinant human growth hormone）
• 20世纪80年代第一支rhGH上市，作为治疗生长激素缺乏的首选药物，最早 主要用于改善矮小症患儿生长发育，随后的三十多年间，rhGH的适应症不 断地进行扩展。
1985年
儿童生 长激素 缺乏症
慢性肾 功不全、 肾移植 前
1993年
Turner 综合征
1996年
HIV相 关并发 症
成人生 长激素 缺乏症
1997年
2000年
Prader -Willi 综合征
小于胎 特发性
龄儿
矮小
（SGA） （ISS）
2001年 2003年
短肠综 合征
2006年
SHOX 基因缺 陷单伴 生长激 素缺乏
GH治疗VS不治疗对IGF-1的影响
GH长期治疗对IGF-1的影响
Morrhaye G, Kermani H, Legros J J, et al. Impact of growth hormone (GH) deficiency and GH replacement upon thymus function in adult patients.[J]. Plos One, 2009, 4(4):e5668Ce5la6e6s8s.en K M, Appelman-Dijkstra N M, Adoptie D M, et al. Metabolic profile in growth hormone-deficient (GHD) adults after long-term recombinant human growth hormone (rhGH)
（赛增® ）
亚太第一支 GH水针
（赛增®水剂® ）
2005年
2014年
全球第一支 GH长效水剂 （金赛增® ）
1、我国生物制药产业研发与生产技术现状. 《中国医药报》，2006.12.
Gh替代治疗的原理
AGHD患者不能分泌GH，为了维持GH/IGF-1激素轴的正常功能，需要补充基因重组的GH，重建GH/IGF-11轴功能。GH治疗期间，通过监测血清IGF-1水平，评估GH的给药剂量是否合理。
重组人生长激素临床应用进展及安 全性
生长激素（Growth Hormone, GH）
生长激素（GH）是由垂体前叶分泌的蛋 白质激素。其蛋白质一级结构含有191个 氨基酸残基，分子量22kd，其二级结构 中含有两个二硫键。三级结构中有4个 螺旋，正常的三维结构对GH的生理功能 至关重要。
仅水剂制剂存在天然结构生长激素。 GH在成人中的主要生理功能：
1. 身体成分的改变，包括瘦肉组织减少，脂肪组织增加，以腹型肥胖为主； 2. 皮肤薄而干燥，出汗少； 3. 骨量减少，骨密度降低； 4. 脂代谢异常、胰岛素抵抗及心血管风险增加； 5. 工作和活动能力下降，情绪低落、孤独感，生活质量下降等。
4
AGHD的临床影响
死亡风险 男性死亡风险增加71%[1]； 女性死亡风险增加153%[1]； 脑血管疾病相关死亡风险增加239%[1]; 心血管疾病相关死亡风险增加75%[1];
动脉粥样硬化风险、纤溶能量与血管内皮功能
• 对左心室的结构和功能 • 对骨密度和骨折风险的影响 • 对患者存活的影响
10
Gh替代治疗的疗效
加权回归分析：治疗组与安慰剂组之 间瘦体重变化（14项研究）
加权回归分析：治疗组与安慰剂组之 间肥体重变化（9项研究）
GH治疗改善患者机体组分，增加瘦体重，减少肥体重，呈剂量依赖关系。
5. Miljic D, et al.[J]. Growth Hormone & Igf Research, 2013, 23(6):243-8.
6. Smith J C, et al [J]. Clinical Endocrinology, 2002, 56(4):493–501.
7. S. Cannavòet al.[J]. Journal of Endocrinological Investigation, 2011, 34(1):32-37.
生长激素50年发展历程
短效到长效
依从性大幅度提升 粉剂到水剂
产品安全性，使用便利性提升 第五代
垂体源性到基因工程技术表达
使产品安全性提升，临床大量生产应用
第一代
第二代
第三代
人垂体 源性GH
基因工程 192AArhGH粉剂
基因工程 191AArhGH粉剂
第四代
基因工程 191AArhGH水剂
基因工程 长效rhGH
骨质疏松&骨折 骨密度降低-2~-1SDS[9];； 所有类型骨折流行率增加166%[10].
1. Pappachan J M, et al. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2015, 100(4):1405-11.
2. Ervin R B. National HealLeabharlann Baiduh Statistics Reports, 2009(13):1-7.
（右）一项长达15年的研究显示，GH治疗轻微增加患者空腹血糖，但糖化血红蛋白逐年降低，持续至第15
年。（GH起始剂量约1.5IU/天，逐渐调整至约1.2IU/天）
15
Arafat A M, Möhlig M, Weickert M O, et al. Improved insulin sensitivity, preserved beta cell function and improved whole-body glucose metabolism after low-dose growth hormone
△TC%=-8.3%； △ LDL-C%=-17.5%；△HDL-c %=+13.9%
使用GH治疗AGHD15年中的代谢综合征风险因素
LST：全身瘦体组织重；ALST：四肢瘦体组织重；BF：全身脂肪重；TF躯干脂肪重
该前瞻性研究纳入156例AGHD患者（22-74岁，男性93例），使用GH治疗15年，基线及每次随访时检测患 者的机体组分、血脂与血糖指标。*P＜0.05, **P＜0.01, ***P＜0.001 vs基线 数据显示：GH治疗AGHD患者长期全面改善其CVD的机体组分、血脂和血糖风险因素。
代谢综合征 代谢综合征流行率增加67%[2-3]; 糖尿病流行率增加50%[4];
心血管疾病风险 净纤溶能力降低67%[5]；大动脉血管弹性 （FMD）降低40%[6]； 伴动a脉粥样硬化风险者流行率增加 290%[7]； 左心室质量指数降低18.7%； 射血分数降低 12.4%[8];
1958-1985
1985-2004
1987-至今
1993-至今
1999-至今
中国在GH治疗领域已进入世界先进行列
• 近年来，世界生物制药产业的发展速度远远超过了传统制药业，我国 在基因治疗、基因重组等部分技术领域与欧美国家的差距不断缩小。 在生长激素治疗领域已迈入先进行列1。
1988年
国内第一支 GH粉针
11
of placebo-controlled randomized trials.[J]. Pituitary, 2014, 18(3):1-9.
Gh替代治疗使AGHD患者肌力恢复至正常水平
GH治疗过程中 等长60度膝屈肌力的变化
120% 100%
男
女
80%
60%
40%
20%
0%
基线
5年
10年
对GH治疗的109例AGHD患者进行跟踪10年，治疗期间，GH恢复患者膝屈肌肌肉力量，不分男女。
GH治疗过程中 生活质量总QoL-AGHDA评分
GH治疗24个月，持续改善AGHD患者生活质量的总NHP评分、总PGWB评分与、总QoL-AGHDA评分，图示 总QoL-AGHDA评分
13
Mersebach et al. GHD in adults: 10 years of KIMS
Gh替代治疗使AGHD患者脂代谢得到改善
GH治疗vs 不治疗对AGHD患者IMT的影响
GH治疗动脉粥样硬化的长期 疗效
（左）为了研究GH治疗AGHD对动脉粥样硬化的影响，34例患者随机分为（A）组：GH治疗6个月后停 用，继续观察至12个月；（B）组前6个月不给予GH治疗，后6个月给予GH治疗。 发现GH治疗减少IMT厚度，然后停用后出现反弹，提示GH对GHD患者维持动脉健康是必须的。 （右）GH治疗5年持续改善AGHD患者动脉粥样硬化（IMT持续减小）
3. Attanasio A F, et al. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2010, 95(1):74-81.
4. Abs R,et al.[J]. European Journal of Endocrinology, 2013, 168(3):297-305.
8. Erdoğan D, et al.[J]. Annals of Noninvasive Electrocardiology, 2004, 9(1):19-23. 9. Colao A, et al.[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 1999, 84(6):1919-1924.
GH与胰岛素共同调控物质和能量代 谢；
调节骨重塑，维持骨健康。
生长激素（Growth Hormone, GH）生理
成人生长激素缺乏症（AGHD）
• 2011年《成人生长激素缺乏症诊断与治疗指南解读》中对AGHD做出 了如下定义：成人GHD是指成人时期表现的GHD相关临床症状及相 应生化特点。
Gh替代治疗使AGHD患者糖代谢得到改善
△胰岛素敏感性（M值）%=+46%；△糖化血红蛋白百分比%=-8%
GH改善胰岛素敏感性
GH长期改善血糖控制
（左）小剂量GH治疗（7IU/周）AGHD持续增加患者胰岛素敏感性（应用正葡萄糖高胰岛素钳评价胰岛素敏 感性，M值为稳定状态下每千克体重的葡萄糖糖灌注率。）
该meta分析共纳入23项随机-双盲-安慰剂对照研究，合计样本591例。
Newman C B, Carmichael J D, Kleinberg D L. Effects of low dose versus high dose human growth hormone on body composition and lipids in adults with GH deficiency: a meta-analysis
9
therapy.[J]. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2013, 98(1):352-61.
Gh替代治疗的疗效
• 对机体组分、肌肉力量和生活质量的影响 • 对代谢综合征风险因素的影响：
脂代谢、糖代谢
• 对血管结构和功能的影响：
14
Elbornsson M, Götherström G, Bosæus I, et al. Fifteen years of Growth Hormone (GH) Replacement Improves Body Composition and Cardiovascular Risk Factors.[J]. European Journal of Endocrinology, 2013, 168(5):745-753.
数据显示为观测值/正常预计值。（起始剂量平均18.5IU/周，逐渐调整到10IU/周）
12 Götherström G, et al. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2009, 94(3):809-16.
Gh替代治疗使AGHD患者生活质量得到改善
replacement therapy in adults with severe growth hormone deficiency: a pilot study[J]. Diabetologia, 2010, 53(7):1304-13.
Gh替代治疗改善动脉粥样硬化
△颈动脉内膜中层厚度%=-11%（-0.09mm）
5
10. Wüster C, et al. Journal of Bone & Mineral Research, 2001, 16(2):398–405.
重组人生长激素（recombinant human growth hormone）
• 20世纪80年代第一支rhGH上市，作为治疗生长激素缺乏的首选药物，最早 主要用于改善矮小症患儿生长发育，随后的三十多年间，rhGH的适应症不 断地进行扩展。
1985年
儿童生 长激素 缺乏症
慢性肾 功不全、 肾移植 前
1993年
Turner 综合征
1996年
HIV相 关并发 症
成人生 长激素 缺乏症
1997年
2000年
Prader -Willi 综合征
小于胎 特发性
龄儿
矮小
（SGA） （ISS）
2001年 2003年
短肠综 合征
2006年
SHOX 基因缺 陷单伴 生长激 素缺乏
GH治疗VS不治疗对IGF-1的影响
GH长期治疗对IGF-1的影响
Morrhaye G, Kermani H, Legros J J, et al. Impact of growth hormone (GH) deficiency and GH replacement upon thymus function in adult patients.[J]. Plos One, 2009, 4(4):e5668Ce5la6e6s8s.en K M, Appelman-Dijkstra N M, Adoptie D M, et al. Metabolic profile in growth hormone-deficient (GHD) adults after long-term recombinant human growth hormone (rhGH)
（赛增® ）
亚太第一支 GH水针
（赛增®水剂® ）
2005年
2014年
全球第一支 GH长效水剂 （金赛增® ）
1、我国生物制药产业研发与生产技术现状. 《中国医药报》，2006.12.
Gh替代治疗的原理
AGHD患者不能分泌GH，为了维持GH/IGF-1激素轴的正常功能，需要补充基因重组的GH，重建GH/IGF-11轴功能。GH治疗期间，通过监测血清IGF-1水平，评估GH的给药剂量是否合理。
重组人生长激素临床应用进展及安 全性
生长激素（Growth Hormone, GH）
生长激素（GH）是由垂体前叶分泌的蛋 白质激素。其蛋白质一级结构含有191个 氨基酸残基，分子量22kd，其二级结构 中含有两个二硫键。三级结构中有4个 螺旋，正常的三维结构对GH的生理功能 至关重要。
仅水剂制剂存在天然结构生长激素。 GH在成人中的主要生理功能：