紫杉醇的合成

紫杉醇的合成（综述）

化学与化工学院 化学101 201008040127 张国文

摘要:简要介绍紫杉醇的性质，药性以及几种化学全合成方法。

关键字：抗癌药 紫杉醇 全合成法

紫杉醇（paclitaxel ）：分子式:C 47H 51O 14N,分子量:853.906g/mol,半衰期：5.8h 。 结构式：

NH

O

O

O

O

系统名：5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[(2’R ，3’S)-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯] 俗名（别名）：红豆杉醇，紫醇，特素，紫烷素，路泰，泰素等。

发现史：是由美国北卡罗纳州三角研究所的wall博士和wani博士于1967年发现的。

物理性质：白色结晶体粉末，无臭，无味，不溶于水，易溶于氯仿，丙酮等有机溶剂。

用途：抗癌新药，它对难治的晚期的转移性卵巢癌或乳腺癌有良好的抗癌活性，对小细胞和非小细胞癌，恶性黑色素癌，头颈部癌等也有一定活性。作用机理为促使细胞内形成稳定的微管束，以干扰细胞周期后的G2有丝分裂。并抑制细胞复制，主要用于治疗晚期卵巢癌和乳腺癌，也用于治疗鳞状细胞癌，头颈部癌和黑色素癌。

药物需求概况：据生物谷网页报道：紫杉醇（包括紫杉醇注射剂和半合成紫杉醇注射剂）2 006年全球销售额为37亿美元，位居抗癌药之首。另据统计目前紫杉醇的年需求量为600K g,而目前世界年产量为300Kg。故紫杉醇药物原料目前市场是明显的供不应求。

合成路线： 1.生物合成

2.利用紫杉树的细枝、叶等可再生材料，提取初级原料，再人工半合成生产

紫杉醇

3.有机化学合成

有机合成方法：紫杉醇分子结构复杂,具有特殊的三环[6+8+6]碳架和桥头双键以及众多的含氧取代基。其全合成引起国内外许多有机化学家的兴趣。先后共有30多个研究组参与研究,实属罕见。经20多年的努力,于1994年才由美国的R.A.Holton与K.C.Nicolaou两个研究组同时完成紫杉醇的全合成。

后来,S.T.Danishefsky(1996年)、P.A.Wen-der(1997年)、T.Mukaiyama(1 998年)和I.Kuwaji-ma(1998年)4个研究组也完成这一工作。6条合成路线虽然各异,但都具有优异的合成战略,把天然有机合成化学提高到一个新水平

一、 Holton全合成路线(1994)

美国弗罗里达国立大学Robert．A．Holton教授领导的研究小组从1983年开始进行紫杉醇全合成研究工作，历经十二年，于1994年成功完成了全合成 10-12]。该法已被BMS 公司用于工业化生产紫杉醇。Holton法采用了由A环开始到AB环、然后到C环、最后到D 环的线性合成战略。价廉易得的樟脑5为起始原料，经多步反应制得关键中间体6。6由R．A．Holton发展的环氧醇裂解反应定量转化为具AB环系的7。经羟醛缩合及类似Cha

关键反应

环氧醇裂解反应

Chan重排

Dicckmann环化反应

（Dieekmann反应常用于合成五～七元环脂酮类化合物，故也被称为环脂酮类合成法。）

D环的合成

Holton法以氧化绿叶烯4 做为其全合成的起始物，（由绿叶烯或藿香醇或龙脑得到），其含有构建紫杉醇母核骨架20个碳原子中的15个。

如果不计引入侧链反应而从起始物计，此路线经历37步，产率约为0．1％。在此全合成路线中，Chan重排反应是最关键的反应

2、 Ganem B，Fran ke RR．Paelitaxel from primary taxanes：a perspeetiveon creat ive invention In organozlrcon]um chemistry．J Org Chem，2007，72：3981-3987．

3、 Horwitz SB．Personal recollections on the early development of taxo1．J Nat Prod，2004，67：136-138．

4、陈清奇主编，美国抗癌药物化学合成速查。北京：科学出版社，2008。

5陈仲强陈虹主编，现代药物的制备与合成（第一卷）。北京：化学工业出版社生物与医药出版分社，2007.