静脉用免疫球蛋白在系统性红斑狼疮治疗中的应用
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·368·
·肾脏病临床·
J Nephrol Dialy Tranபைடு நூலகம்plant Vol． 20 No． 4 Aug． 2011
静脉用免疫球蛋白在系统性红斑狼疮治疗中的应用
李世军 综述 胡伟新 审校
摘 要 静脉用免疫球蛋白（ IVIg） 主要通过 Fc 受体介导免疫调节作用治疗系统性红斑狼疮（ SLE） ，其他机制 包括抑制补体介导的损伤，调控细胞因子的产生； 调控独特型抗体网络，中和病理性自身抗体； 调节 B 细胞和 T 细 胞功能，下调抗体的产生等。IVIg 已成功治疗 SLE 相关的顽固性血小板减少症、中枢神经系统狼疮、狼疮性肾炎及 对传统免疫治疗无效或同时合并感染的 SLE。
抗炎作用 小剂量 IVIg 通过 IgG 分子的 Fc 段 与特异性 FcγR 结合，从而激活补 体，起 到 促 炎 作
·370·
J Nephrol Dialy Transplant Vol． 20 No． 4 Aug． 2011
用［3］。而大剂量的 IVIg 则起到抗炎作用。抗炎作 用主要通过以下几条途径： （ 1） 结合补体活化片断 C3b 和 C4b，阻止其与靶细胞结合，从而阻断膜攻击 复合物 C5b-9 及随后补体介导的细胞损伤［6］； （ 2） 加速降解 C3b 为无活性的 C3bi，防止包含 C3b 在内 免疫复合物介导的炎症损伤［7］； （ 3） 通过结合免疫 复合物中游离抗原或抗体，IVIg 可减少免疫复合物 导致的炎症反应。研究也发现 IVIg 治疗可减少肾 炎患者免疫复合物在肾组织中的沉积［8］。
拮抗和调控细胞因子的产生是 IVIg 抗炎的机 制之一。IVIg 可 降 低 血 中 白 细 胞 介 素 1 （ IL-1 ） 水 平，同时大幅提高血清中 IL-1 受体拮抗剂水平［3］。 体外研究也发现培养的内皮细胞中加入 IVIg，可抑 制内皮细胞活化，从而减少黏附分子和细胞因子的 产生［9］。另外，IVIg 还 可 中 和 葡 萄 球 菌 毒 素 超 抗 原，阻止多克隆 CD4 淋巴细胞的活化和增殖［10］。
T 细胞 尽管临床证实 IVIg 可明显抑制 T 细 胞的功能，但 IVIg 影响具体哪一类 T 细胞亚群并不 清楚。动物实验发现，IVIg 可选择性减少 Th1 细胞 介导的抗原反应性 T 细胞产生的细胞因子 IL-1 和 干扰素 γ。体外研究证实，IVIg 可抑制人类 T 细胞 产生 IL-2。最近的研究发现，IVIg 能够促进人和鼠 的 FoxP3 + 阳性 Treg 的功能，可能诱导 T 细胞亚群 的免疫耐受［14］。
Key words systemic lupus erythematosus intravenous immunoglobulins immunomodulation
免疫球蛋白主要成分为 IgG，含有天然来源的 多 克 隆 抗 体。 静 脉 用 免 疫 球 蛋 白 （ Intravenous immunoglobulins，IVIg） 现已广泛用于多种免疫缺陷 病和自身免疫性疾病的治疗，包括免疫性血小板减 少症、Guillain-Barré 综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多 发性神经病、多灶性运动神经病、重症肌无力、多发 性硬化和 川 崎 病 等，且 疗 效 颇 佳［1］。近 年 来，IVIg 也被用于系统性红斑狼疮（ SLE） 的治疗，并取得一 定疗效。本文就 IVIg 的作用机制及在 SLE 患者中 的应用进行综述，以期为临床治疗提供依据。
T 细胞 调节 Th 细胞的细胞因子产生 中和 T 细胞超抗原
细胞生长 抑制淋巴细胞增生 调节细胞凋亡
Fc 受体 IgG 分子上均具有特异的 Fc 受体， IgG 分子的 Fc 段与巨噬细胞等细胞表面的 Fcγ 受 体（ FcγR） 结合，通过活化和抑制性信号途径调节炎 症反应或 免 疫 效 应 器 官 的 功 能［3］。 活 化 和 抑 制 性 FcγR 表达的比值不同决定了最后的免疫效应不同， FcγRⅡA 和 FcγRⅡC 的大量表达可激活巨噬细胞 的吞噬作用和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，而 FcγRⅡB 的大量表达意义与之相反，起抑制作用。 IVIg 可以上调 FcγRⅡB 的抑制作用，从而抑制巨噬 细胞对免疫靶细胞的吞噬，阻止其介导的脱髓鞘作 用，并能抑 制 和 抗 体 依 赖 细 胞 介 导 的 细 胞 毒 作 用。 IVIg 也可通过 FcγRⅡB 来抑制 B 细胞受体，中和 B 细胞活化因子（ BAFF 和 APRIL） 从而抑制自体反应 性 B 细胞的扩增［4，5］。
肾脏病与透析肾移植杂志 第 20 卷 第 4 期 2011 年 8 月
·369·
图 1 静脉用免疫球蛋白（ IVIg） 的作用机制［3］
M： 巨噬细胞； NK cell： 自然杀伤细胞； Granulocytes： 中性粒细胞； DC： 树突状细胞； Treg： 调节性 T 细胞； ADCC： 抗体介导的细胞毒作用； FcγR： Fcγ 受体； IL1-Ra： 白细胞介素受体拮抗剂； IFN-rR2： 干扰素 γ 受体 2
微量的 IgM，以及可溶性 CD4、CD8、人类白细胞抗原 （ HLA） 分子和某些细胞因子［2］。IgG 的亚型成分与 正常人体血清基本一致，进入人体后半衰期为 16 ～ 24d，与自身 IgG 半衰期相同。由于 IgG 制剂来自数 千至上万人的血浆，因此含有多种针对多种外来抗 原的抗体，因 此，可 作 为 体 液 免 疫 缺 陷 患 者 的 替 代 治疗。
4
周围神经病
临床应用
IVIg 是治疗 SLE 有效的药物之一，临床实验证
实大剂量 IVIg 可以成功治疗狼疮多种临床症状，包 括自身免疫性溶血性贫血，纯红细胞再障，血小板减 少症，全 血 细 胞 减 少 症，骨 髓 纤 维 化，肺 炎，胸 腔 积 液，心包炎，心肌炎，肾炎，脑炎，神经精神性狼疮，周 围神经病，多发性神经根病和血管炎等（ 表 2 ） ， ［15］ 其中在狼疮性肾炎（ LN） 中应用最为广泛［16］。免疫 功能异常是导致 SLE 患者感染发病率和死亡率升 高的一个主要原因。同时，免疫抑制治疗也是导致 活动性 SLE 患者感染的另一重要原因，IVIg 有益于 治疗活动性和合并感染的 SLE［17］。根据临床试验 的结果，目前推荐大剂量 IVIg 治疗 SLE，即一疗程 总量 2 g / kg，400 mg / （ kg·d） ，连续使用 5d，以尽量 减少不良反应。一疗程结束，患者血清 IgG 水平可 升高 5 倍，但 72h 后则下降 50% ，在 3 ～ 4 周后恢复 至基础水平。因此，长期 IVIg 治疗（ 6 ～ 12 月） 可每 4 ～ 6 周重复一个疗程［18］。
IVIg 的成分
IVIg 由大量健康献血者（ 3 000 ～ 10 000 例） 提 供的混合血浆提取制备，提纯后的 IgG 采用葡萄糖、 麦芽糖、氨基乙酸、蔗糖、甘露醇或白蛋白等作稳定 剂。IVIg 制剂含 ＞ 95% 的 IgG，≤2. 5% 的 IgA，极
［作者单位］ 南京军区南京总医院 全军肾脏病研究所 （ 南京，210002）
作用机制
尽管 IVIg 疗效肯定，但其确切的作用机制仍不 清楚。最近研究认为，IVIg 治疗对免疫系统的天然 和获得性免疫效应细胞包括树突状细胞（ DCs） ，单 核巨噬细胞，中性粒细胞，自然杀伤 （ NK） 细胞，各 种 T 细胞，尤其是调节性 T 细胞（ Treg） 及 B 细胞功 能均有调节作用，从而重建机体的免疫平衡［3］（ 图 1） 。IVIg 主要通过 Fc 受体介导免疫调节作用，抗 炎作用，抗独特型抗体作用，及 Treg 功能等多个方 面。SLE 治疗中涉及到多种不同机制，它们共同作 用，达到免疫调节的效果（ 表 1） 。
抗独特型抗体 正常人体血清中包含大量天然 的低滴度自身抗体，这些自身抗体的抗原结合部位 （ Fαβ） 被称为独特型，IgG 中具有针对这种独特型 的抗体-抗独特型抗体。由于 IVIg 制剂来自数千至 上万人的血浆，因此含有大量的这种自身抗体以及 抗独特型抗体。IVIg 通过三种机制作用于自身抗 体： 抗独特型抗体能够结合并中和致病的自身抗体， 包括抗 VⅢ因子、ANCA、甲状腺球蛋白、DNA、神经 节苷脂，血 小 板 糖 蛋 Ⅱ b / Ⅲ a、乙 酰 胆 碱 等 自 身 抗 体［11，12］，从 而 阻 止 它 们 与 自 身 抗 原 的 反 应，治 疗 抗 体相关的自身免疫性疾病。IVIg 的抗独特型抗体 还可以结合到 B 细胞膜上的 IgM 和 IgG 抗原决定 簇上从而对 B 细胞产生负反馈而减少自身抗体生 成。另外，IVIg 还可结合 B 细胞表面受体并通过负 性信号使骨髓 B 淋巴细胞总数下降，从而使自身抗 体产生减少［13］。
关键词 系统性红斑狼疮 静脉用免疫球蛋白 发病机制
Intravenous immunoglobulin therapy and systemic lupus erythematosus LI Shi-jun，HU Wei-xing Research Insitute of Nephrology，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210002，China
表 2 静脉用免疫球蛋白治疗系统性红斑狼疮不同临床表 现的疗效
侵犯系统 临床表现
病例数
皮肤粘膜 皮肤狼疮
11
关节炎
6
浆膜炎 肺炎
2
胸膜炎
10
心包炎
2
血流系统 血小板减少
不详
纯红细胞再障
不详
凝血功能障碍
5
反应性噬血细胞综合征 4
获得性 VⅢ因子抑制
2
溶血性贫血
2
骨髓纤维化
1
心脏
心肌炎
5
肾脏
肾炎
106
中枢神经系统 脑炎、精神疾病
ABSTRACT Intravenous immunoglobulin （ IVIg ） therapy immunomodulates systemic lupus erythematosus by interacting with various Fc receptors． Additional mechanisms include inhibition of complement-mediated damage， modulation of cytokine production， and T-and B-lymphocyte function， downregulation of autoantibody production， manipulation of the idiotypic network，and neutralization of pathogenic autoantibodies． Intravenous immunoglobulin has been used successfully to treat SLE patients with a broad spectrum of clinical manifestations， such as refractory thrombocytopenia，central nervous system （ CNS） involvement，lupus nephritis，and in those patients who are resistant to conventional treatment，or in patients who have concomitant infections．
表 1 静脉用免疫球蛋白的作用机制［1］
Fc 受体 阻断巨噬细胞和效应细胞的 Fc 受体 抑制抗体依赖的细胞毒作用 诱导抑制性的 FcγRⅡB 受体的活性
抗炎 减轻补体介导炎症损伤 减轻免疫复合物介导的炎症 诱导抗炎的细胞因子产生 抑制内皮细胞活化 中和微生物毒素 减少皮质激素的用量
B 细胞和抗体 调控骨髓来源 B 细胞 通过 Fcγ 受体进行反向调节 选择性上调和下调抗体产生 通过抗独特型抗体中和循环自身抗体
·肾脏病临床·
J Nephrol Dialy Tranபைடு நூலகம்plant Vol． 20 No． 4 Aug． 2011
静脉用免疫球蛋白在系统性红斑狼疮治疗中的应用
李世军 综述 胡伟新 审校
摘 要 静脉用免疫球蛋白（ IVIg） 主要通过 Fc 受体介导免疫调节作用治疗系统性红斑狼疮（ SLE） ，其他机制 包括抑制补体介导的损伤，调控细胞因子的产生； 调控独特型抗体网络，中和病理性自身抗体； 调节 B 细胞和 T 细 胞功能，下调抗体的产生等。IVIg 已成功治疗 SLE 相关的顽固性血小板减少症、中枢神经系统狼疮、狼疮性肾炎及 对传统免疫治疗无效或同时合并感染的 SLE。
抗炎作用 小剂量 IVIg 通过 IgG 分子的 Fc 段 与特异性 FcγR 结合，从而激活补 体，起 到 促 炎 作
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J Nephrol Dialy Transplant Vol． 20 No． 4 Aug． 2011
用［3］。而大剂量的 IVIg 则起到抗炎作用。抗炎作 用主要通过以下几条途径： （ 1） 结合补体活化片断 C3b 和 C4b，阻止其与靶细胞结合，从而阻断膜攻击 复合物 C5b-9 及随后补体介导的细胞损伤［6］； （ 2） 加速降解 C3b 为无活性的 C3bi，防止包含 C3b 在内 免疫复合物介导的炎症损伤［7］； （ 3） 通过结合免疫 复合物中游离抗原或抗体，IVIg 可减少免疫复合物 导致的炎症反应。研究也发现 IVIg 治疗可减少肾 炎患者免疫复合物在肾组织中的沉积［8］。
拮抗和调控细胞因子的产生是 IVIg 抗炎的机 制之一。IVIg 可 降 低 血 中 白 细 胞 介 素 1 （ IL-1 ） 水 平，同时大幅提高血清中 IL-1 受体拮抗剂水平［3］。 体外研究也发现培养的内皮细胞中加入 IVIg，可抑 制内皮细胞活化，从而减少黏附分子和细胞因子的 产生［9］。另外，IVIg 还 可 中 和 葡 萄 球 菌 毒 素 超 抗 原，阻止多克隆 CD4 淋巴细胞的活化和增殖［10］。
T 细胞 尽管临床证实 IVIg 可明显抑制 T 细 胞的功能，但 IVIg 影响具体哪一类 T 细胞亚群并不 清楚。动物实验发现，IVIg 可选择性减少 Th1 细胞 介导的抗原反应性 T 细胞产生的细胞因子 IL-1 和 干扰素 γ。体外研究证实，IVIg 可抑制人类 T 细胞 产生 IL-2。最近的研究发现，IVIg 能够促进人和鼠 的 FoxP3 + 阳性 Treg 的功能，可能诱导 T 细胞亚群 的免疫耐受［14］。
Key words systemic lupus erythematosus intravenous immunoglobulins immunomodulation
免疫球蛋白主要成分为 IgG，含有天然来源的 多 克 隆 抗 体。 静 脉 用 免 疫 球 蛋 白 （ Intravenous immunoglobulins，IVIg） 现已广泛用于多种免疫缺陷 病和自身免疫性疾病的治疗，包括免疫性血小板减 少症、Guillain-Barré 综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多 发性神经病、多灶性运动神经病、重症肌无力、多发 性硬化和 川 崎 病 等，且 疗 效 颇 佳［1］。近 年 来，IVIg 也被用于系统性红斑狼疮（ SLE） 的治疗，并取得一 定疗效。本文就 IVIg 的作用机制及在 SLE 患者中 的应用进行综述，以期为临床治疗提供依据。
T 细胞 调节 Th 细胞的细胞因子产生 中和 T 细胞超抗原
细胞生长 抑制淋巴细胞增生 调节细胞凋亡
Fc 受体 IgG 分子上均具有特异的 Fc 受体， IgG 分子的 Fc 段与巨噬细胞等细胞表面的 Fcγ 受 体（ FcγR） 结合，通过活化和抑制性信号途径调节炎 症反应或 免 疫 效 应 器 官 的 功 能［3］。 活 化 和 抑 制 性 FcγR 表达的比值不同决定了最后的免疫效应不同， FcγRⅡA 和 FcγRⅡC 的大量表达可激活巨噬细胞 的吞噬作用和抗体依赖细胞介导的细胞毒作用，而 FcγRⅡB 的大量表达意义与之相反，起抑制作用。 IVIg 可以上调 FcγRⅡB 的抑制作用，从而抑制巨噬 细胞对免疫靶细胞的吞噬，阻止其介导的脱髓鞘作 用，并能抑 制 和 抗 体 依 赖 细 胞 介 导 的 细 胞 毒 作 用。 IVIg 也可通过 FcγRⅡB 来抑制 B 细胞受体，中和 B 细胞活化因子（ BAFF 和 APRIL） 从而抑制自体反应 性 B 细胞的扩增［4，5］。
肾脏病与透析肾移植杂志 第 20 卷 第 4 期 2011 年 8 月
·369·
图 1 静脉用免疫球蛋白（ IVIg） 的作用机制［3］
M： 巨噬细胞； NK cell： 自然杀伤细胞； Granulocytes： 中性粒细胞； DC： 树突状细胞； Treg： 调节性 T 细胞； ADCC： 抗体介导的细胞毒作用； FcγR： Fcγ 受体； IL1-Ra： 白细胞介素受体拮抗剂； IFN-rR2： 干扰素 γ 受体 2
微量的 IgM，以及可溶性 CD4、CD8、人类白细胞抗原 （ HLA） 分子和某些细胞因子［2］。IgG 的亚型成分与 正常人体血清基本一致，进入人体后半衰期为 16 ～ 24d，与自身 IgG 半衰期相同。由于 IgG 制剂来自数 千至上万人的血浆，因此含有多种针对多种外来抗 原的抗体，因 此，可 作 为 体 液 免 疫 缺 陷 患 者 的 替 代 治疗。
4
周围神经病
临床应用
IVIg 是治疗 SLE 有效的药物之一，临床实验证
实大剂量 IVIg 可以成功治疗狼疮多种临床症状，包 括自身免疫性溶血性贫血，纯红细胞再障，血小板减 少症，全 血 细 胞 减 少 症，骨 髓 纤 维 化，肺 炎，胸 腔 积 液，心包炎，心肌炎，肾炎，脑炎，神经精神性狼疮，周 围神经病，多发性神经根病和血管炎等（ 表 2 ） ， ［15］ 其中在狼疮性肾炎（ LN） 中应用最为广泛［16］。免疫 功能异常是导致 SLE 患者感染发病率和死亡率升 高的一个主要原因。同时，免疫抑制治疗也是导致 活动性 SLE 患者感染的另一重要原因，IVIg 有益于 治疗活动性和合并感染的 SLE［17］。根据临床试验 的结果，目前推荐大剂量 IVIg 治疗 SLE，即一疗程 总量 2 g / kg，400 mg / （ kg·d） ，连续使用 5d，以尽量 减少不良反应。一疗程结束，患者血清 IgG 水平可 升高 5 倍，但 72h 后则下降 50% ，在 3 ～ 4 周后恢复 至基础水平。因此，长期 IVIg 治疗（ 6 ～ 12 月） 可每 4 ～ 6 周重复一个疗程［18］。
IVIg 的成分
IVIg 由大量健康献血者（ 3 000 ～ 10 000 例） 提 供的混合血浆提取制备，提纯后的 IgG 采用葡萄糖、 麦芽糖、氨基乙酸、蔗糖、甘露醇或白蛋白等作稳定 剂。IVIg 制剂含 ＞ 95% 的 IgG，≤2. 5% 的 IgA，极
［作者单位］ 南京军区南京总医院 全军肾脏病研究所 （ 南京，210002）
作用机制
尽管 IVIg 疗效肯定，但其确切的作用机制仍不 清楚。最近研究认为，IVIg 治疗对免疫系统的天然 和获得性免疫效应细胞包括树突状细胞（ DCs） ，单 核巨噬细胞，中性粒细胞，自然杀伤 （ NK） 细胞，各 种 T 细胞，尤其是调节性 T 细胞（ Treg） 及 B 细胞功 能均有调节作用，从而重建机体的免疫平衡［3］（ 图 1） 。IVIg 主要通过 Fc 受体介导免疫调节作用，抗 炎作用，抗独特型抗体作用，及 Treg 功能等多个方 面。SLE 治疗中涉及到多种不同机制，它们共同作 用，达到免疫调节的效果（ 表 1） 。
抗独特型抗体 正常人体血清中包含大量天然 的低滴度自身抗体，这些自身抗体的抗原结合部位 （ Fαβ） 被称为独特型，IgG 中具有针对这种独特型 的抗体-抗独特型抗体。由于 IVIg 制剂来自数千至 上万人的血浆，因此含有大量的这种自身抗体以及 抗独特型抗体。IVIg 通过三种机制作用于自身抗 体： 抗独特型抗体能够结合并中和致病的自身抗体， 包括抗 VⅢ因子、ANCA、甲状腺球蛋白、DNA、神经 节苷脂，血 小 板 糖 蛋 Ⅱ b / Ⅲ a、乙 酰 胆 碱 等 自 身 抗 体［11，12］，从 而 阻 止 它 们 与 自 身 抗 原 的 反 应，治 疗 抗 体相关的自身免疫性疾病。IVIg 的抗独特型抗体 还可以结合到 B 细胞膜上的 IgM 和 IgG 抗原决定 簇上从而对 B 细胞产生负反馈而减少自身抗体生 成。另外，IVIg 还可结合 B 细胞表面受体并通过负 性信号使骨髓 B 淋巴细胞总数下降，从而使自身抗 体产生减少［13］。
关键词 系统性红斑狼疮 静脉用免疫球蛋白 发病机制
Intravenous immunoglobulin therapy and systemic lupus erythematosus LI Shi-jun，HU Wei-xing Research Insitute of Nephrology，Jinling Hospital，Nanjing University School of Medicine，Nanjing 210002，China
表 2 静脉用免疫球蛋白治疗系统性红斑狼疮不同临床表 现的疗效
侵犯系统 临床表现
病例数
皮肤粘膜 皮肤狼疮
11
关节炎
6
浆膜炎 肺炎
2
胸膜炎
10
心包炎
2
血流系统 血小板减少
不详
纯红细胞再障
不详
凝血功能障碍
5
反应性噬血细胞综合征 4
获得性 VⅢ因子抑制
2
溶血性贫血
2
骨髓纤维化
1
心脏
心肌炎
5
肾脏
肾炎
106
中枢神经系统 脑炎、精神疾病
ABSTRACT Intravenous immunoglobulin （ IVIg ） therapy immunomodulates systemic lupus erythematosus by interacting with various Fc receptors． Additional mechanisms include inhibition of complement-mediated damage， modulation of cytokine production， and T-and B-lymphocyte function， downregulation of autoantibody production， manipulation of the idiotypic network，and neutralization of pathogenic autoantibodies． Intravenous immunoglobulin has been used successfully to treat SLE patients with a broad spectrum of clinical manifestations， such as refractory thrombocytopenia，central nervous system （ CNS） involvement，lupus nephritis，and in those patients who are resistant to conventional treatment，or in patients who have concomitant infections．
表 1 静脉用免疫球蛋白的作用机制［1］
Fc 受体 阻断巨噬细胞和效应细胞的 Fc 受体 抑制抗体依赖的细胞毒作用 诱导抑制性的 FcγRⅡB 受体的活性
抗炎 减轻补体介导炎症损伤 减轻免疫复合物介导的炎症 诱导抗炎的细胞因子产生 抑制内皮细胞活化 中和微生物毒素 减少皮质激素的用量
B 细胞和抗体 调控骨髓来源 B 细胞 通过 Fcγ 受体进行反向调节 选择性上调和下调抗体产生 通过抗独特型抗体中和循环自身抗体