起始基础或预混胰岛素治疗方案

如何进行个体化起始
如何制定个体化胰岛素治疗方案
预混；基础；胰岛素治疗方案
患者意愿
患者能力
生活方式
血糖水平
成人2型糖尿病胰岛素临床应用中国专家共识
Q1 如何起始：基础胰岛素（NPH or 长效胰岛素类似物？）
LEAD研究
Pan C-Y et al. Diabetes Res Clin Pract 2007; 76:111-118
启动胰岛素治疗时的中国患者平均
10 8 HbA1c 水平(%) 6 4 2 0 指南推荐
9.65 7
HbA1c ＜7%的患者比例（%）
总体 OAD
1 OAD
2 OADs
3 OADs
实际情况
1. Ji et al. BMC Public Health 2013, 13:602. 2. 纪立农等.中国糖尿病杂志 2011; 79(10):746-751
正常人基础和进餐时的胰岛素分泌模式
胰岛素 (mu/L)
75 50
餐时胰岛素
25 0 10
8 6 0
基础胰岛素
血糖 (mmol/L)
餐后血糖 基础血糖
7 8 9 10 11 12 1 2 3 4 5 6 7 8 9
A.M.
P.M.
时
间
胰岛素分类
按物种分类
动物胰岛素
按作用时间分类
速效胰岛素
短效胰岛素
起始基础或预混胰岛素治疗方案的 个性化选择
湖北省中西医结合医院内分泌科 张静
目
录
从指南看胰岛素起始 中国2型糖尿病人群的特点 用于起始治疗的胰岛素种类
如何进行个体化起始
2016 ADA指南诊疗推荐
Diabetes Care January 2016 39:Supplement 1 S1-S112;
Venn BJ, et al. Diabet Med 2010;27(10):1205-8.
Monnier vs 许惠恒研究结果对比 餐后血糖对整体血糖的贡献在 A1c≥7.1%的中国患者中不少于空腹血糖的贡献
HbA1c<7.3%时PPG对总体高血糖贡献更大 HbA1c≥9.3%时FBG对总体高血糖贡献更大
目
录
从指南看胰岛素起始 中国2型糖尿病人群的特点 用于起始治疗的胰岛素种类
如何进行个体化起始
从正常糖耐量进展至2型糖尿病的β细胞功能变化： 种族差异
1000 800 AIRg (pmol/L) 600 非洲裔 高加索人 东亚裔
400
200 0 NGT NGT IGR IGR 2 2型糖尿病 型糖尿病
第24周 (终点)
研究次要终点：A1C及FPG达标率、低血糖、其他不良事件
25
Pan C-Y et al. Diabetes Res Clin Pract 2007; 76:111-118
• 随着重组DNA技术的发展，鱼精 蛋白与人胰岛素合成和重组，改善 了纯度和副反应，同时由于无过多 的鱼精蛋白，可溶性降低，所以 NPH胰岛素胰岛素释放更慢，作 用时间可持续13-18h
Tibaldi JM, et al. Adv Ther. 2012 ;29(7):590-619 Hirsch IB, et al. Diabetes Metab Res Rev 2015.
Hirsch IB, et al. Diabetes Metab Res Rev 2015.
长效胰岛素类似物
长效胰岛素类似物
临床常用胰岛素的时-效曲线
赖脯胰岛素，门冬胰 岛素，谷赖胰岛素， 吸入式胰岛素 短效胰岛素 NPH 地特胰岛素 甘精胰岛素
•
通过增加等电点或酰化， 在空腹及两餐之间提供持 续稳定的低水平的血浆胰 岛素以满足机体对基础胰 岛素的需求
NPH胰岛素存在峰值，易发生低血糖

NPH胰岛素治疗使得患者依从性提高，但低血糖依旧是主要的问题
血糖利用率（mg/kg/min）
• 作用时间13-18h，一 天一次不能覆盖 24h，一般一天两次 • 注射6h后出现峰值， 晚餐前注射一针的 NPH容易发生夜间低 血糖
注射后的时间（h）
观察期结束
注射NPH胰岛素后的时间作用曲线
2型糖尿病治疗指南和胰岛素应用
中国2型糖尿病患者治疗指南
生活方式调整
主要治疗路径
备选治疗路径
中国2型糖尿病治疗指南倾向于优先推荐预混胰岛素
2015 ADA-EASD 2型糖尿病胰岛素启动和调整方案
如果未达标（通常为HbA1c），则进入下一步治疗 考虑一线治疗 二甲双胍 考虑二线治疗 胰岛素 促泌剂 或α -GI 考虑三线治疗 基础 或 预混胰岛素 QD/BID 考虑四线治疗 基础 + 餐时 或预混胰岛素 类似物TID
24
研究设计
目的：探讨对于OAD控制不佳的患者加用甘精胰岛素或NPH的疗效
为期24周多中心、随机开放、平行对照、非劣效性研究，443例1-2种口服药控制不佳的亚洲2 型糖尿病患者，7.5%≤A1c≤10.5，加用睡前一次甘精胰岛素或NPH 睡前甘精胰岛素 + 早餐格列美脲3mg 1-2种OAD治疗血 糖控制不佳患者
a
50 40 30 20 10 0
1 2 3 4 5 (<7.1%) (7.1-7.5%) (7.6-8.0%) (8.1-8.7%) (8.8-12.7%)
1 2 3 4 5 (<7.3) (7.3-8.4) (8.5-9.2) (9.3-10.2) (>10.2)
HbA1c quintiles
HbA1c quintiles *餐后 vs 空腹血糖有显著差异 †与其他A1c分组相比有显著差异
a，餐后 vs 空腹血糖有显著差异 b，与其他A1c分组相比有显著差异
1. Diabetes Care 26:881–885, 2003 2. Diabetes Metab Res Rev 2011; 27: 79–84.
最新研究显示： 胰岛素泵强化治疗的中国患者，餐时胰岛素比例始终高于基础胰岛素
预混胰岛素的药代动力学特点
种类 70/30 剂型 50/50 剂型 赖脯胰岛素 75/25 门冬胰岛素 30 赖脯胰岛素 50 门冬胰岛素 50 起效时间 0.5h 0.5h 15min 10-20min 15min 10-20min 峰值时间 2-12h 2-3h 30-70min 1-4h 30-70min 1-4h 作用持续时间 14-24h 10-24h 16-24h 14-24h 16-24h 14-24h
总餐前胰岛素剂量
* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * *
1 3 5 7 9 11 13
1
3
5
7
9
11
13
血糖正常后天数（天）
血糖正常后天数（天）
治疗过程中，餐时胰岛素比例始终高于基础胰岛素； 随着HbA1c回落至接近正常范围，餐时、基础胰岛素剂量同步减低，并没有出现HbA1c高的时候基 础胰岛素比例高，而HbA1c低时餐时胰岛素比例高的情况。且这一情况持续到血糖稳定后。
基因重组人胰岛素
中效胰岛素
长效胰岛素 （包括长效胰岛素类似 物） 双时相胰岛素 （包括预混胰岛素类似 物）
胰岛素类似物
起始胰岛素治疗方案
方案
预混胰岛素 （每日一次） 治疗方案 预混胰岛素 （每日两次） 治疗方案 基础胰岛素 +口服药 治疗方案
可用胰岛素
预混人胰岛素
预混胰岛素类似物
举例
预混人胰岛素30R/50R
Monnier研究：
HbA1c<7.1%时PPG对总体高血糖贡献更大 HbA1c≥7.1%时PPG与FBG对总体高血糖贡献相似
100 90 80 70 60 P<0.001 P<0.05 PPG FG
许惠恒研究：
80 60 40 20 0
a,b c b c a Contribution(%)
Contribution(%)
Li yan bing,et al.Diabetes Res Clin Pract. 2015 May;108(2):250-7
新诊断的中国糖尿病患者多数存在餐后血糖升高

我国新诊断的2型糖尿病(T2DM)患者以餐后血糖升高为主

中国患者胰岛β细胞功能的衰退更显著 饮食结构多以碳水化合物为主
单纯空腹血糖升高 单纯餐后血糖升高 空腹和餐后血糖均升高
104名新诊断的T2DM患者中进行短期胰岛素 泵强化治疗，基线平均HbA1c 10.9%
总胰岛素剂量 总基础胰岛素剂量
餐时vs 基础占TDD比例： 约60% vs 40%
总基础胰岛素剂量
60 40 20 0
Percentage in TDD (%)
80 胰岛素剂量 (%)
总餐前胰岛素剂量
80 60 40 20 0
目
录
从指南看胰岛素起始 中国2型糖尿病人群的特点 用于起始治疗的胰岛素种类
如何进行个体化起始
胰岛素的发展史
1996 胰岛素类似物 1987 人胰岛素 1973 单组分胰岛素 1953 长效胰岛素 1946 NPH 胰岛素 1923 动物胰岛素
1920 1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000
Yang WY, et al. N Engl J Med 2010; 362(12): 1090-1101.
OADs联用血糖不达标的中国T2DM患者治疗现状
达标率低 1 起始胰岛素治疗晚
2
40%
37.63% 34.63% 33.63% 29.69%
35% 30% 25% 20% 15% 10% 5% 0%
4
血糖增量（mmol/L)
谷类 cereal
3.5 3 2.5 2 1.5 1 0.5 0 0 15 30 45 60 75 90
Asians 亚洲人群 Caucasians 高加索人
105 120
餐后时间（min) • • 亚洲人群： 谷类的血糖指数为77 （95% CI：66~90）； 高加索人： 谷类的血糖指数为61 （95% CI：55~67），组间比较，P=0.01
低预混胰岛素类似物 中预混胰岛素类似物 NPH 地特胰岛素 甘精胰岛素
中效人胰岛素 长效胰岛素类似物
中国2型糖尿病防治指南（征求意见稿）(2013年）
预混胰岛素分类—预混胰岛素类似物
速效胰岛素类似物（赖脯胰岛素或门冬胰岛素）与精蛋白锌速效胰岛素类似
物按一定比例混合而成的胰岛素制剂

低预混胰岛素类似物
OAD治疗至少 3 个月： • 任何磺脲类, 单独治疗或与双胍类或 阿卡波糖合并治疗 • 之前的磺脲类剂量 格列美脲3mg/d
(n=220)
随机
睡前 NPH + 早餐格列美脲3mg
(n=223)
Fra Baidu bibliotek
Week –4 to week –1 筛选期（停用原OAD） 研究主要终点：A1C降幅
第0周 (基线)
治疗期

75/25 剂型：如赖脯胰岛素 25(25%赖脯胰岛素+75%精蛋白锌赖脯胰岛素)

70/30 剂型：如门冬胰岛素 30(30%门冬胰岛素+70%精蛋白锌门冬胰岛素)
赖脯胰岛素 50(50%赖脯胰岛素+50%精蛋白锌赖脯胰岛素)

中预混胰岛素类似物—50/50剂型


门冬胰岛素 50(50%门冬胰岛素+50%精蛋白锌门冬胰岛素)
CDS2010版《2型糖尿病防治指南》
NPH胰岛素作用时间延长
•
基础胰岛素类似物出现之前，NPH胰岛素被认为是长效胰岛素
• 1946年通过在动物胰岛素中加入鱼 精蛋白、重金属锌，中性鱼精蛋白 胰岛素问世，延长了动物胰岛素在 体内的作用时间 • 但是，NPH胰岛素来源于动物， 治疗中会发生注射部位反应与胰岛 素过敏
AIRg：急性胰岛素分泌反应；NGT：糖耐量正常；IGR：葡萄糖调节受损
Diabetes Care. 2013 Jun;36(6):1789-96.
在相同的葡萄糖负荷下， 亚洲人群的血糖反应水平略高于非亚洲人群
进食谷类早餐后，亚洲人群的2小时血糖曲线下面积增量（iAUC）比高加索人高63% （95%CI：32%~102%） 4.5
当前可使用的长效胰岛素类似物
甘精胰岛素 地特胰岛素 0
12 时间（h）
24
Owens DR. Nat Rev Drug Discov 2002,1(7):529‒540 McMahon GT, et al. N Eng J Med 2007,357(1):1759-1761
目
录
从指南看胰岛素起始 中国2型糖尿病人群的特点 用于起始治疗的胰岛素种类
www.diab.net.cn
磺脲类或 α -糖苷酶抑制剂
二甲双胍 (如果一线时 未使用)
或 , DPP-4抑制剂 或
TZD
α -糖苷酶抑制剂
或
胰岛素 促泌剂, 或 α -GI, TZD或 DPP-IV inhibitor 基础 或 预混胰岛素 QD/BID
GLP-1受体 激动剂
或
4 Diabetes Care 2015;38:140–149