化疗相关性呕吐(CINV)研究进展.
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化疗相关性呕吐(CINV)
研究进展
宗 红 郑州大学第一附属医院
呕吐所产生的危害
病人
– – – – 脱水，电解质紊乱，吸入性肺炎，病情加重 虚弱，精神抑郁 无法忍受呕吐，畏惧甚至拒绝化疗 更改治疗方案
家属
– 增加家属心理负担 – 加重经济负担 – 增加护理工作量
内
容
CINV的发生机制、分类、影响因素 5-HT3拮抗剂
LOW (轻度致吐风险)
紫杉醇 多西他赛 (iv & 口服) 吉西他滨 卡培他滨 培美曲塞 CPT-11 VP-16 5-Fu 阿糖胞苷 (低剂量) 100-200 mg/m2 甲氨蝶呤 50-250 mg/m2 丝裂霉素 氨磷汀≤300 mg/m2 多柔比星脂质体 贝沙罗汀 米托蒽醌 尼罗替尼 紫杉醇-白蛋白纳米粒 Vorinostat Ixabepilone 西妥昔单抗 曲妥珠单抗 利妥昔单抗 吉妥珠单抗 阿仑珠单抗 贝伐单抗 吉非替尼 索拉非尼 舒尼替尼 拉帕替尼 达沙替尼 厄洛替尼 长春碱 长春新碱 长春瑞滨 美法仑 (口服低剂量) 甲氨蝶呤≤50 mg/m2 羟基脲 (口服)
分代
英文名 Ondansetron Granisetron
上市国家 英美 美国 瑞士
第一代 短效5-HT3受体 拮抗剂
Tropisetron
Azasetron
Ramosetron Dolasetron
阿扎司琼 (苏罗同)
雷莫司琼 (奈西雅) 多拉司琼
日本吉富制药
日本山之内 法国sanofiaventis公司
1995
1996 1997
日本
日本 澳大利亚 、美国
1998
2003 无
第二代 长效5-HT3受体 拮抗剂
Palonosetron
帕洛诺司琼
瑞士 Helsinn Healthcare
2003
美国 2008
目前FDA批准上市的产品有4个：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼
第一代5-HT3受体拮抗剂的特点
CINV的治疗进展
化疗导致的恶心呕吐的病理生理学
CINV类型
预期性呕吐 Anticipatory
急性呕吐 Acute
具有中高度催吐反应的化疗引起 的恶心呕吐反应至少持续3天
迟发性呕吐 Delayed
化疗
24 hours
Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV):化疗导致的恶心呕吐
• 中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐
• 中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐
帕洛诺司琼特有新结合
位点是高亲和力和超长
第二代5-HT3受体拮抗剂的特点
（Palonosetron 帕洛诺司琼）
第二代5-HT3受体拮抗剂的特点： • 5-HT3受体亲和力是第一代的30-100倍 • 药物血浆半衰期长达40小时 临床疗效: • 对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂 • 对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代 • 副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似或较轻 FDA批准的适应症(2003.7.25):
MINIMAL (轻微致吐风险)
博来霉素 α-干扰素 奈拉滨 氟达拉滨 克拉屈滨 地西他滨 来那度胺 喷司他丁 Panitumumab Temsirolimus 沙立度胺 硫鸟嘌呤 (口服) 戊柔比星 白消安 苯丁酸氮芥 (口服) 地尼白介素2 右丙亚胺 门冬酰胺酶 硼替佐米
止吐药物分类
通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为： 多巴胺受体拮抗剂 皮质类固醇 苯二氮卓类
恩丹西酮 格拉司琼
第一代5-HT3受体拮抗剂的特点： • 与5-HT3受体亲和力相似,半衰期均<9小时
托烷司琼 雷莫司琼 阿扎司琼
多拉司琼
Palonosetron 帕洛诺司琼
• 肝肾功能异常不必调整剂量
• 个体差异大, 建议用最小有效剂量 对各类呕吐疗控制率: • 高剂量顺铂: 48%-73% • 中致吐性抗癌药物: 60%-85％ • 对迟发性呕吐控制不佳: CR率:28% • 对预期性恶心/呕吐控制不佳 常见的副作用: 头晕/头痛,腹部不适,便秘, 嗜睡,腹泻, 偶有转氨酶升高 CR: 无呕吐和没有明显的恶心
大麻类
抗胆碱能药和抗组胺药 5-HT3受体拮抗剂
NK-1(P物质)受体拮抗剂
内
容
CINV的发生机制、分类、影响因素
5-HT3拮抗剂 CINV的治疗进展
5-HT3受体拮抗剂上市历史
通用中文名 （商品名） 昂丹司琼 ( 枢复宁) 格拉司琼 (凯特瑞) 托烷司琼 (呕必停) 研发与上市公 司 葛兰素史克 罗氏 诺华 首次上 市时间 1991 1994 1992 国内 上市时间 1995 1996 1997
影响呕吐的因素
化疗药物种类、剂量、给药途径和方法
既往化疗史
性别： 女性病人呕吐重
年龄： 年轻人呕吐重
儿童和老年人呕吐轻 饮酒量：常大量饮酒者呕吐轻
2004年意大利佩鲁贾会议达成共识
确立4个致吐风险等级 先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用
致吐风险等级 HIGH MODERATE LOW MINIMAL (高度致吐风险) (中度致吐风险) (轻度致吐风险) (轻微致吐风险) 患者呕吐发生风险 >90% 30-90% 10- 30% <10%
HIGH (高度致吐风险)
AC方案(蒽环类+环磷酰胺) 顺铂 ≥ 50 mg/m2 环磷酰胺 > 1500 mg/m2 卡莫司汀 > 250 mg/m2 六甲蜜胺 氮烯咪胺 氮芥 丙卡巴肼(口服) 链脲霉素
MODERATE (中度致吐风险)
顺铂 < 50 mg/m2 卡铂 奥沙利铂 > 75 mg/m2 伊立替康 长春瑞滨 (口服) 阿霉素 表阿霉素 环磷酰胺≤1500 mg/m2 环磷酰胺 (口服) 异环磷酰胺 白消安 > 4 mg/d 阿糖胞苷 > 1 g/m2 阿扎胞苷 白介素-2 > 12-15 万U/m2 三氧化二砷 苯达莫司汀 柔红霉素 洛莫司汀 卡莫司汀≤250 mg/m2 Vp-16 (口服) 伊达比星 伊马替尼 (口服) 放线菌素D 美法仑 > 50 mg/m2 甲氨蝶呤 250-1000 mg/m2 替莫唑胺 (口服) 氨磷汀 > 300 mg/m2
研究进展
宗 红 郑州大学第一附属医院
呕吐所产生的危害
病人
– – – – 脱水，电解质紊乱，吸入性肺炎，病情加重 虚弱，精神抑郁 无法忍受呕吐，畏惧甚至拒绝化疗 更改治疗方案
家属
– 增加家属心理负担 – 加重经济负担 – 增加护理工作量
内
容
CINV的发生机制、分类、影响因素 5-HT3拮抗剂
LOW (轻度致吐风险)
紫杉醇 多西他赛 (iv & 口服) 吉西他滨 卡培他滨 培美曲塞 CPT-11 VP-16 5-Fu 阿糖胞苷 (低剂量) 100-200 mg/m2 甲氨蝶呤 50-250 mg/m2 丝裂霉素 氨磷汀≤300 mg/m2 多柔比星脂质体 贝沙罗汀 米托蒽醌 尼罗替尼 紫杉醇-白蛋白纳米粒 Vorinostat Ixabepilone 西妥昔单抗 曲妥珠单抗 利妥昔单抗 吉妥珠单抗 阿仑珠单抗 贝伐单抗 吉非替尼 索拉非尼 舒尼替尼 拉帕替尼 达沙替尼 厄洛替尼 长春碱 长春新碱 长春瑞滨 美法仑 (口服低剂量) 甲氨蝶呤≤50 mg/m2 羟基脲 (口服)
分代
英文名 Ondansetron Granisetron
上市国家 英美 美国 瑞士
第一代 短效5-HT3受体 拮抗剂
Tropisetron
Azasetron
Ramosetron Dolasetron
阿扎司琼 (苏罗同)
雷莫司琼 (奈西雅) 多拉司琼
日本吉富制药
日本山之内 法国sanofiaventis公司
1995
1996 1997
日本
日本 澳大利亚 、美国
1998
2003 无
第二代 长效5-HT3受体 拮抗剂
Palonosetron
帕洛诺司琼
瑞士 Helsinn Healthcare
2003
美国 2008
目前FDA批准上市的产品有4个：昂丹司琼、格拉司琼、多拉司琼、帕洛诺司琼
第一代5-HT3受体拮抗剂的特点
CINV的治疗进展
化疗导致的恶心呕吐的病理生理学
CINV类型
预期性呕吐 Anticipatory
急性呕吐 Acute
具有中高度催吐反应的化疗引起 的恶心呕吐反应至少持续3天
迟发性呕吐 Delayed
化疗
24 hours
Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting (CINV):化疗导致的恶心呕吐
• 中高致吐性化疗药物引起的急性呕吐
• 中致吐性化疗药物引起的迟发性呕吐
帕洛诺司琼特有新结合
位点是高亲和力和超长
第二代5-HT3受体拮抗剂的特点
（Palonosetron 帕洛诺司琼）
第二代5-HT3受体拮抗剂的特点： • 5-HT3受体亲和力是第一代的30-100倍 • 药物血浆半衰期长达40小时 临床疗效: • 对急性恶心/呕吐的控制率并不优于第一代拮抗剂 • 对中致吐性抗癌药物所致迟发性呕吐的控制率明显优于第一代 • 副作用与第一代5-HT3受体拮抗剂相似或较轻 FDA批准的适应症(2003.7.25):
MINIMAL (轻微致吐风险)
博来霉素 α-干扰素 奈拉滨 氟达拉滨 克拉屈滨 地西他滨 来那度胺 喷司他丁 Panitumumab Temsirolimus 沙立度胺 硫鸟嘌呤 (口服) 戊柔比星 白消安 苯丁酸氮芥 (口服) 地尼白介素2 右丙亚胺 门冬酰胺酶 硼替佐米
止吐药物分类
通过阻断介导呕吐的神经递质而发挥止吐作用，可分为： 多巴胺受体拮抗剂 皮质类固醇 苯二氮卓类
恩丹西酮 格拉司琼
第一代5-HT3受体拮抗剂的特点： • 与5-HT3受体亲和力相似,半衰期均<9小时
托烷司琼 雷莫司琼 阿扎司琼
多拉司琼
Palonosetron 帕洛诺司琼
• 肝肾功能异常不必调整剂量
• 个体差异大, 建议用最小有效剂量 对各类呕吐疗控制率: • 高剂量顺铂: 48%-73% • 中致吐性抗癌药物: 60%-85％ • 对迟发性呕吐控制不佳: CR率:28% • 对预期性恶心/呕吐控制不佳 常见的副作用: 头晕/头痛,腹部不适,便秘, 嗜睡,腹泻, 偶有转氨酶升高 CR: 无呕吐和没有明显的恶心
大麻类
抗胆碱能药和抗组胺药 5-HT3受体拮抗剂
NK-1(P物质)受体拮抗剂
内
容
CINV的发生机制、分类、影响因素
5-HT3拮抗剂 CINV的治疗进展
5-HT3受体拮抗剂上市历史
通用中文名 （商品名） 昂丹司琼 ( 枢复宁) 格拉司琼 (凯特瑞) 托烷司琼 (呕必停) 研发与上市公 司 葛兰素史克 罗氏 诺华 首次上 市时间 1991 1994 1992 国内 上市时间 1995 1996 1997
影响呕吐的因素
化疗药物种类、剂量、给药途径和方法
既往化疗史
性别： 女性病人呕吐重
年龄： 年轻人呕吐重
儿童和老年人呕吐轻 饮酒量：常大量饮酒者呕吐轻
2004年意大利佩鲁贾会议达成共识
确立4个致吐风险等级 先后被MASCC / NCCN / ASCO 所采用
致吐风险等级 HIGH MODERATE LOW MINIMAL (高度致吐风险) (中度致吐风险) (轻度致吐风险) (轻微致吐风险) 患者呕吐发生风险 >90% 30-90% 10- 30% <10%
HIGH (高度致吐风险)
AC方案(蒽环类+环磷酰胺) 顺铂 ≥ 50 mg/m2 环磷酰胺 > 1500 mg/m2 卡莫司汀 > 250 mg/m2 六甲蜜胺 氮烯咪胺 氮芥 丙卡巴肼(口服) 链脲霉素
MODERATE (中度致吐风险)
顺铂 < 50 mg/m2 卡铂 奥沙利铂 > 75 mg/m2 伊立替康 长春瑞滨 (口服) 阿霉素 表阿霉素 环磷酰胺≤1500 mg/m2 环磷酰胺 (口服) 异环磷酰胺 白消安 > 4 mg/d 阿糖胞苷 > 1 g/m2 阿扎胞苷 白介素-2 > 12-15 万U/m2 三氧化二砷 苯达莫司汀 柔红霉素 洛莫司汀 卡莫司汀≤250 mg/m2 Vp-16 (口服) 伊达比星 伊马替尼 (口服) 放线菌素D 美法仑 > 50 mg/m2 甲氨蝶呤 250-1000 mg/m2 替莫唑胺 (口服) 氨磷汀 > 300 mg/m2