中药抗肿瘤作用分子机制研究进展

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ｅ检-测8到活Ｃ性ａ升ｓ高ｐ;线ａ粒ｓ体ｅ跨-3膜及电Ｃ位ａ消ｓ减ｐ,细ａ胞ｓ 色素Ｃ释放;胞质因子如Ｂｉｄ、Ｂａｘ裂 解,ｔＢｉｄ转入线粒体.而此药不能诱导 从ＳＤ大鼠分离的正常肝细胞凋亡。Ｓｗ ａ 病 内ｍ Ｐ 谷3ｙ 胱8等甘8细肽[2胞]和报凋蛋道亡白,α的硫-重常醇要青含机藤量制素,增是诱加降导活低鼠性细白氧胞血的 产生,导致线粒体功能紊乱。
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• 1.2其他途径
•
有些中药成分可通过其他途径诱导细胞 凋亡。白藜芦醇只诱导ｐ53表达阳性的
ＨｅｐＧ2细胞凋亡,而对ｐ53表达阴性
的Ｈｅｐ3Ｂ细胞无此效应,提示它可能
是通过ｐ53途径诱导凋亡的。Ｓｈｉｅ
ｈ等[3]报道大黄素可诱导肝癌细胞凋亡,
并观察到凋亡相关因子ｐ53、ｐ21、Ｆ
ａｓ、Ｃａｓｐａｓｅ-3水平升高。Ｆ
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• 4 诱导细胞分化
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恶性肿瘤细胞在形态、功能等方面都类似 于 瘤未 细分胞化向的正胚常胎 成细 熟胞 方,向分逆化转诱,导一剂般可不使直肿接
中药抗肿瘤作用分子机制 研究进展
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• 从天然物质中寻找毒副作用小、安全有 效的抗肿瘤药物为近年的研究热点。中
药及其有效成分抗肿瘤作用的分子机制 研究取得较大进展,可通过诱导细胞凋亡、 细胞毒性作用、调节细胞信号转导、诱
导细胞分化、逆转多药耐药、抑制端粒 酶活性等机制发挥抗肿瘤作用。
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• 抗肿瘤药物发展的重点之一是从天然物 质中寻找活性成分。近年来,人们将中药 及其提取成分用于抗肿瘤作用的研究,对 其分子机制有了不少新的发现。现综述 中药体外抗肿瘤作用分子机制的研究进 展.
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• 继续作用于下游的信号蛋白,其中最重要 的为信号转导和转录激活(ＳＴＡＴ)。 Ｂ 素 Ｈ 的 降Ⅰ3ｌ 磷 低Ｔ能ａ酸磷3快ｓ酪酸细速ｋ氨化胞降ｏ酸Ｊ和低ｖ Ｓ ａ人ｖｉ Ｔ ｋ类ｃ Ａ 水-肺Ｓｈ Ｔ 平腺ｒ等3,癌但ｃ的[Ａ1不转水05抑]化平4报9制的,道细也其Ｎ葫胞能他Ｉ芦中够信 号分子,如ＥＲＫ或ＪＮＫ,表明葫芦素 Ⅰ为Ｊａｋ-ＳＴＡＴ3途径的选择性抑 制剂。
脂 示 还酸水阻作提断液用了于能Ｐ淋升Ｋ高巴Ｃ瘤细通Ｂ胞路内Ｗ和-ｃＣ5Ａ1ａ4Ｍ72Ｐ细+的水胞内平,结流,同果,抑时显
制细胞增殖,而去甲二氢煎创木脂酸的抗肿
瘤作用只与ＰＫＣ的抑制相关。
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• 3.2 酶偶联受体信号转导途径特 定氨基酸残基的磷酸化级联反应来传递
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•
一般认为ｃＡＭＰ-ＰＫＡ与ＤＧ-ＰＫＣ 途径为一种动态的调控关系,前者对细胞增
殖起负调节作用,促进其分化,而后者相反。
白龙片可使人胃癌细胞内ｃＡＭＰ水平和
ＰＫＡ活性升高、ＤＧ含量与ＰＫＣ活性
下降。Ａｎｅｓｉｎｉ等[8]用植物Ｌａｒ
ｒｅａ ｄｉｖａｒｉｃａｔａＣａｖ的
水提液和提纯的主要成分去甲二氢煎创木
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• 1 诱导细胞凋亡 1.1线粒体途径 已逐渐认识到线粒体是细胞凋亡的“中 心 (凋蛋执 亡白行 的质者诱和”导酶期,)某均,些线可与粒定凋体位亡的于相结线关构粒的和体基功。因能在产就细物开胞 始发生一些特征性的变化。不少中药成 分是通过线粒体途径诱导细胞凋亡。Ｏ ｈ 人 胞等 肝 凋[癌 亡1]Ｈ现用ｅ象人ｐ.参Ｇ皂2甙细的胞细后菌,可代见谢典产型物的处细理
-ｃ ｅ 的3,ａ 活-Ｅ没ｔ性Ｇ食ｅ。Ｃ子ｃＧ酸ｈ〕〔ｉ可(ｎ-抑)-制ｅ3-拓ｐＯ扑ｉ-ｇ异-ｇａ构ａ酶ｌｌｌⅠｌａ、ｏｔⅡ
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2.3抑制有丝分裂及微管蛋白聚合 有些中药成分阻断肿瘤细胞有丝分裂过程, 或是通过抑制微管蛋白聚合使细胞分裂停 滞于有丝分裂中期。紫杉醇即为此类药物。 Ｃ ｉｈ ａａｎｎｌｇ处等理[多6]种用人丹类参肿中瘤分细离胞的株ｓ后ａ,ｌ可ｖ观 察到细胞周期受阻于有丝分裂期,免疫化学 研究显示细胞内微管网络发生改变,实验表 明它能够抑制微管聚合。Ｋｏｂａｙａｋ ａ 滞 具ｗ 于 有ａＧ抗2等有期[丝7,可]分报观裂道测活紫到性花纺的牡锤作荆体用素断。能裂使,提Ｂ示细此胞药停
和 酪Ｐ氨酸38激激酶酶和。ＭＥＡＧＰＣＫＧ的可活抑性制,肿同瘤时细降胞低
原癌基因ｒａｓ和ｊｕｎ的水平。Ｓｉ
ｎｇｈ等[9]报道紫草素能抑制人表皮样
癌细胞生长,其机制与降低表皮生长因子
受 激酶体磷(Ｅ酸Ｇ化Ｆ水Ｒ平)、,升Ｅ高ＲＪＫＮ、Ｋ蛋的白水酪平氨有酸关。
本身无酶活性的酪氨酸激酶偶联受体偶
联并激活胞内Ｊａｋ蛋白激酶
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• 2.2 拓扑异构酶抑制剂
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真核细胞ＤＮＡ的拓扑结构由两种关键 拓扑异构酶调节,它们在ＤＮＡ复制、转
录 染 树、色 碱重体化组分合,离物以、即及浓 为在缩 拓形中 扑成发 异正挥 构确重 酶的Ⅰ要染抑作色制用体剂,结如,构喜鬼、
臼毒素类药物为拓扑异构酶Ⅱ抑制剂。
研究证实绿茶中提取的表没食子儿茶精
ｅｉ等[4]报道吴茱萸碱可破坏Ｂｃｌ-
2和Ｂａｘ基因表达的平衡,通过Ｃａｓ
ｐａｓｅ途径诱导人宫颈癌细胞凋亡 .
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• 2 细胞毒作用 • 2.1 抑制ＤＮＡ、蛋白质合成 • 许多抗肿瘤和扶正中药是通过改变癌细胞
ＤＮＡ和蛋白质代谢来发挥作用的。冬凌 草甲素可抑制肿瘤细胞的ＤＮＡ、ＲＮＡ 及蛋白质的合成,其机制可能是抑制了Ｄ ＮＡ聚合酶α的活性。Ｌｉｎ等[5]报道紫 云英根水提液能抑制胃癌ＡＧＳ及ＫＡＴ Ｏ ＤＮⅢ细Ａ胞合生成长受,到并抑可制观,测而到未Ａ出Ｇ现Ｓ凋细亡胞。的
信息,一些受体具有酪氨酸激酶活性,而
且有些原癌基因成员本身就是蛋白激酶。
在大多数肿瘤中,酪氨酸激酶活性升高,
许多研究发现黄酮类化合物能抑制此类
激酶活性。丝裂原激活的蛋白激酶(ＭＡ Ｐ 转导Ｋ通)磷路酸,化与级细联胞反的应增是殖一、条分重化要密的切信相号关。
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ＭＡＰＫ包括3组:ｃ-ＪｕｎＮ端激酶 (ＪＮＫ)、细胞外信号调节激酶(ＥＲＫ)
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• 3 调节细胞信号转导 • 3.1 Ｇ蛋白偶联受体信号转导途径 • Ｇ蛋白接受信号,通过胞内第二信使激活
蛋白激酶引起一系列生理效应。蛋白激酶 包括ｃＡＭＰ依赖性的蛋白激酶Ａ(ＰＫ Ａ)、ｃＧＭＰ依赖的蛋白激酶Ｇ等。Ｇ 蛋白与鸟苷三磷酸(ＧＴＰ)结合后还可 激活磷脂酶Ｃ,水解磷酸肌醇为三磷酸肌 醇(ＩＰ3)和二酰基甘油(ＤＧ),作用于 Ｃａ2+和蛋白激酶Ｃ(ＰＫＣ)。