第八章 透皮给药制剂

离子型与皮肤的相互作用较强，但连续应用 后会引起红肿、干燥或粗糙化。
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2、二甲基亚砜(DMSO)及其类似物
DMSO 吸收促进机理：与皮肤相互作用和对药物增溶。 缺点：皮肤刺激性和恶臭。
癸基甲基亚砜（DCMS ） 用量较少，对极性药物的促进能力大于非极性药
物。
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3、氮酮类化合物 对亲水性药物的吸收促进作用强于亲脂性
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3、透皮吸收制剂生物利用度的测定 透皮给药制剂的生物利用度F测定有血药法，尿药法
异，且患者可以自主用药，也可以随时停止用 药。
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口服给药与透皮贴剂的作用比较
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缺点
皮肤是限制体外物质吸收进入体内的生理屏障，大 多数药物透过该屏障的速度都很小，起效慢，多数 药物不能达到有效治疗浓度。
水溶性药物透过率非常低，虽可通过扩大给药面积 或多次给药增加透过程度，但容易增加皮肤的刺激。
药物。
4、醇类化合物 含有2～5个碳原子的短链醇能溶胀和提取
角质层中的类脂，增加药物的溶解度，从 而提高极性和非极性药物的透皮透过。
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5、其他吸收促进剂 挥发油 ，如薄荷油、桉叶油、松节油等 氨基酸及其衍生物 磷脂和油酸
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三、促进药物透皮吸收的新技术
促进药物透皮吸收的主要途径和方法：
素（HPMC）、聚乙烯醇（PVA）等。
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二 制备过程
（一）膜材的加工、改性、复合和成型 1、膜材的加工方法 (1)涂膜法 (2)热熔法 挤出法 压延法
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2、膜材的改性 ：获得适宜膜孔大小或渗透性 的膜材
(1)溶蚀法 (2)拉伸法 3、膜材的复合和成型 (1)涂布和干燥 (2)复合
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（二）制备工艺举例 复合型透皮给药系统工艺流程
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(四)微贮库型
微贮库型TDDS的兼有膜控释型和骨架扩散型的特点。
制备：把药物分散在水溶性聚合物（如PEG）的水溶液中，将 该混悬液均匀分散在疏水性聚合物中，在高切变机械力下，形 成微小的球形液滴，然后迅速交联疏水聚合物分子使之成为稳 定的包含有球型液滴药库的分散系统，制成一定面积及厚度的 药膜，置于粘胶层中心，加防粘层即得。
透皮释药系统新药品种日益增多，目前这类药物市场大 多被心血管系统用药、止痛药、激素类药品等长效治疗 药物所占领 。
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优点：
可避免口服给药可能发生的肝首过效应及胃肠 灭活。
维持恒定的最佳血药浓度或生理效应，减少胃 肠给药的副作用。
延长有效作用时间，减少用药次数。 通过改变给药面积调节给药剂量，减少个体差
5 熔点与热力活度
❖ 熔点高的药物和水溶性或亲水性的药物，在角质层 的透过速率较低。
❖ 药物透皮吸收的速度依赖于药物热力学活度，其活 度在饱和状态下最大。
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二、TDDS中常用的透皮吸收促进剂
透皮吸收促进剂是指能够渗透进入皮肤，降 低药物通过皮肤的阻力、降低皮肤的屏障功 能，加速药物穿透皮肤的物质。
粘胶层
闭合底盘
微型药库
粘性泡沫层
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第二节 透皮给药制剂的研究技术
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一、影响药物透皮吸收的因素
（一）生理因素
皮肤的水合作用； 角质层的厚度； 皮肤的条件； 皮肤的结合作用与代谢作用。
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（二）剂型因素与药物的性质
1 药物剂量和药物浓度：
TDDS首选药物： 一般是剂量小、作用强的药物 半衰期短需要频繁给予的药物 常规口服或注射给药的药效不可靠或具严重副作用
第八章 透皮给药制剂
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本章内容：
概述 透皮给药制剂的研究技术 透皮给药制剂的制备
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第一节 概述
一、透皮给药系统的概念
透皮给药系统或称经皮治疗系统是指经皮给药的制 剂 ， 即 透 皮 制 剂 。 (TDDS: transdermal drug delivery systems;TTS: transdermal therapeutic systems)
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二、TDDS 的发展与特点
自1974年美国上市的第一个Transderm-Scop镇晕剂 东莨菪碱和1981年硝酸甘油透皮制剂用于临床以来， 相继有雌二醇、芬太尼、可乐定、睾酮、硝酸异山梨酯、 左炔诺酮等透皮制剂。
2002年为30亿美元，2010年该剂型市场销售额将达到 215亿美元，2015年达到315亿美元，最终形成口服、 注射和“透皮给药”制剂（黏膜）三大给药剂型“三分 天下”的市场态势。透皮释药系统药物市场增长前景非 常乐观。
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(二)超声波技术
超声波促进药物的透皮吸收的作用机制： 1、超声波改变皮肤角质层结构 在超声波的作用下角质层中的脂质结构重新排列
形成空洞。 2、通过皮肤的附属器产生药物的传递透过通道 在超声波的放射压和超微束作用下形成药物的传
递通道。 影响超声波促进药物透皮吸收的主要因素：超声波
的波长 ；超声波的输出功率；药物的理化性质
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贮
药物
库
背衬膜 涂
贮
布库
贮层
组 成
压敏胶
库 层
干
燥叠 切
成
合割 品
粘
药物
胶
层
涂胶 布粘 胶层 粘干
组
压敏胶
层燥
成
保护膜
控释膜
与控释膜叠合
复合型透皮给药系统工艺流程示意图
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三、透皮给药制剂的质量控制
1 粘附力(adhesive strength)的测定
2,含量均匀度 3，释放度 TDDS制剂评价分为体外和体内评价两部分 主要包括含量测定、体外释放度检查，体外透皮透过性 的测定及粘着性能的检查等。
2、电渗析
当在皮肤上施加电流时，皮肤两侧的液体将产生定
向移动，液体中的离子随着进入皮肤 。
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3、电流诱导
当施加在皮肤上的电流很高时，从而引起皮肤 组织结构的某种程度上的变化，形成新的孔道。
如角质层中的角蛋白肽链中的偶极基团相互排 斥或类脂质疏松或新的取向等。
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影响离子导入有效性的因素
药物的解离性质； 药物的浓度； 介质的pH值； 电流； 离子电极。
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E-TRANS® 芬太尼透皮贴－患者 自控止痛疗法 (PCA)
静脉PCA: 必须给仪器设置程序，并需通过静 脉导管给药
E-TRANS® (芬太尼): 预置程序，无损伤 给药
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Macroflux® 系统用于控释贴剂 的使用和药物输送
携带药物的Macroflux® 贴片 贴片支撑环
贴片 安装器
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(三)背衬材料、防粘材料与药库材料 1、背衬材料 常用多层复合铝箔，即由铝箔、聚乙烯或聚丙烯
等膜材复合而成的双层或三层复合膜。还有PET、 高密度PE、聚苯乙烯等。
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2、防粘材料 常用聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚
碳酸酯等高分子膜材。 3、药库材料 药库材料很多，较常用的有卡波沫、羟丙甲基纤维
透皮给药制剂透皮肤贴敷方式用药，药物透过皮肤， 由皮肤毛细血管吸收进入全身血液循环达到有效血 药浓度并转移至各组织或病变部位，起治疗或预防 疾病作用。
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透皮吸收制剂既可以起局部治疗作用也可以起全身 治疗作用，为一些慢性疾病和局部镇痛的治疗及预 防提供一种简单、方便和有效的给药方式。
常用的剂型为贴剂，还有软膏剂、硬膏剂、涂剂和 气雾剂等。
的药物。
2 分子大小及脂溶性
分子量大于600的物质较难通过角质层；分子量愈 大，分子体积愈大，扩散系数愈小；油水分配系数。
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3 pH和pKa
很多药物是有机弱酸或有机弱碱，分子形式存在时 有较大的透皮透过能力，而离子型一般不易透过角 质层。
4 TDDS中药物浓度
药物在皮肤中的扩散是依赖于浓度梯度的被动扩散， TDDS中的药量对维持该浓度梯度具有重要作用。
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(三)无针注射系统
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无针液体注射系统
通过压力作用，经装置中的微小细孔把药物溶液 打入皮下或皮内，药物溶液在皮下形成药物贮藏 室，使药物达到缓慢释放和吸收药物的目的。 无针粉末注射器 由液氦管、阀门、塞膜、药物微粉腔和超音
速喷口等几部分组成，阀门打开后，液氦迅 速膨胀，形成强大高压气流，冲破塞膜，将 药物微粉高速压入皮肤表层。
3．皮肤附属器：皮肤附属器包括毛囊、汗腺、皮脂腺，为透 皮吸收的重要途径。
4．皮下组织：皮下组织是一种脂肪组织，主要成分为6种脂 肪酸：肉豆蔻酸、油酸、硬脂酸、亚麻二烯酸和十六碳烯酸。 皮下组织可作为脂溶性药物的贮库。
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药物在皮肤内的扩散过程，有两条途径： 表皮途径 透过角质层和表皮进入真皮被毛
不是所有的药物都适于制备透皮传递系统，特别是 对皮肤具有强烈刺激性、致敏性的药物。
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三、药物透皮吸收过程
皮肤结构和生理 9
1．表皮：表皮由各种形态大小不同的上皮细胞构成这些细胞 从基底层发育而成，这层细胞不断分化，由基底层向外推移分 化成棘层、粒层、透明层和角质层。
2．真皮：真皮位于表皮和皮下脂肪组织之间。皮肤附属器 （毛囊、汗腺、皮脂腺）存在于其中。真皮之中还存在着丰富 的毛细血管网，透皮贴剂的主要吸收部位在真皮。
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3 聚丙烯(polypropylene，PP) PP薄膜具有优良的透明性、强度和耐热性，吸水性很
低，可耐受100℃以上煮沸灭菌。 4 聚乙烯(polyethylene，PE) 具有优良的耐低温性能和耐化学腐蚀性能，安全无毒，
有很好的防水性但气密性较差，较厚的薄膜可耐受 90℃以下热水。 5聚对苯二甲酸乙二醇酯 具有优良的机械性能，耐酸碱和多种有机溶剂，吸水 性低，具有较高的熔点和玻璃化温度，化学性能稳定。
细血管吸收进入体循环——主要途径 皮肤附属器途径 毛囊、皮脂腺、汗腺——
次要途径 一些离子型和水溶性大分子药因难于通过
富含类脂的角质层，多通过第二条途径进 入。
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四、透皮给药制剂的分类
(一)膜控释型 (二)粘胶分散型 (三)骨架扩散型 (四)微贮库型
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(一)膜控释型
膜控释型TDDS主要由无渗透性背衬层、药物贮库、 控释膜、粘胶层和防粘层五部分组成。
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(二)压敏胶
压敏胶(pressure sensitive adhesive，PSA)是指 在轻微的压力下即可实现粘贴同时又容易剥离的一 类胶粘材料。
药用TDDS压敏胶应对皮肤无刺激、不致敏、与药 物相容和具有防水性能等要求。
常用的有三种。 1．聚异丁烯压敏胶 2．丙烯酸类压敏胶 3．硅橡胶压敏胶
(wk.baidu.com) 离子导入技术 离子导入技术是利用电流将离子型药物经电
极定位导入皮肤或粘膜、进入局部组织或血 液循环的一种生物物理方法。
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离子导入技术的原理
1、离子导入
离子型药物透皮吸收的途径主要是通过皮肤附属器， 如毛囊、汗腺、皮脂腺等支路途径。
当在皮肤的表面放置正、负两个电极并导入电流时， 离子型药物通过电性相吸原理，从电性相反的电极 导入皮肤。
理想的透皮吸收促进剂应对皮肤无损害或刺 激、无药理活性、无过敏性、理化性质稳定、 与药物及材料有良好的相容性、无反应性、 起效快以及作用时间长。
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1、表面活性剂
表面活性剂自身可以渗入皮肤并可能与皮肤 成分相互作用，改变皮肤透过性质。
非离子型主要增加角质层类脂流动性，刺激 性小，透过促进效果也最差，可能是由于临 界胶团浓度(CMC)较低，药物容易被增溶在 胶束中而较少释放有关。
通过安装器贴置Macroflux®
贴置后
片: 加压
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第三节 透皮给药制剂的制备
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一、透皮给药系统高分子材料
(一)膜聚合物与骨架聚合物 1，乙烯－醋酸乙烯共聚物：可用于热熔法或溶剂法
制备膜材。无毒、柔性好、有良好的相容性，性质 稳定，但耐油性差。 2，聚氯乙烯(polyvinyl chloride，PVC) 热塑性塑料，在一般有机溶剂中不溶，化学性质稳 定，机械性能强。 用于制取薄膜的聚氯乙烯常加入30~70%的增塑 剂，称为软聚氯乙烯。
物理学方法
除去角质层 角质层的水化作用 离子渗透法 电致孔法 超声波法 温热热能法 无针注射系统，包括无针液体注射器、无针粉末注
射器。
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化学方法
脂质类物质的合成 角质层去脂质化 化学吸收促进剂的合用 前体药物的合成
生物学途径
生物转化前体药物的合成 皮肤代谢抑制剂的合用
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背衬层通常以软铝塑材料或不透性塑料薄膜，如聚苯 乙烯、聚乙烯、聚酯等制备而成。
膜控释型TDDS示意图
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(二)粘胶分散型
粘胶分散型TDDS的药库层及控释层均由压敏胶组成。 药物分散或溶解在压敏胶中成为药物贮库，均匀涂布
在不渗透背衬层上。
粘胶分散型TDDS示意图
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(三)骨架扩散型
药物均匀分散或溶解在疏水性或亲水性的聚合物骨架 中，然后分剂量成固定面积大小及一定厚度的药膜， 与压敏胶层、背衬层、及防粘层复合即成为骨架扩散 型TDDS，也可以在复合后再行分割。