武汉大学遗传学第5章剂量补偿效应及其分子机制

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巴氏小体的数目=X染色体数-1
在女性中,1个X染色体的浓缩过程称为X失活(Xinactivation)。因为这种X染色体在代谢上是失活的,所 以不能产生mRNA;而其DNA的复制也较其他染色体为迟。
5.3.3
X染色体随机失活的分子机制
X染色体失活是个体 发育过程中一种独特的调 节机制。 (1)大多数的X连锁基因 在胚胎早期发育过程中表 现为稳定的转录失活,但 并非整条X染色体上的所 有基因全失活。人类X染 色体上可能有1/3的基因 逃避完全失活。
该发育过程导致了位于该染色体上的多达1000个基因沉默,使 雄性和雌性性别连锁基因的表达量平衡。
被XIST RNA覆盖的X 染色体上的大多数基因 的活性被抑制,成为失 活的X染色体。但是, XIST表达的沉默对活性 X染色体非常必要,这 是哺乳动物剂量补偿的 重要特征。
5.4 连锁交换与重组
5.4.1 果蝇的完全连锁与不完全连锁 (1)基本概念:
Lyon假说的证据之一是雌性杂合体玳瑁猫(calico cat) 的毛皮上有黑色和黄色随机嵌合的斑块
玳瑁猫及其X染色体失活模式 (引自G riffiths等,2005) (a)玳瑁猫 (b)X染色体失活模式
图5-8
Lyon假说最有力的证据是对不同个体葡萄糖6磷酸脱氢 酶(G6PD)基因型电泳的研究结果。
5.3 剂量补偿效应及其分子机制
5.3.1 性染色质体
性染色质体(sex-chromatin body) 又名巴氏小体(Barr body)
巴氏小体是一种惰性的异染色质化的小体
1949年,M.L.Barr发现雌猫神经元间期核中有一个染色 很深的染色质小体,而雄猫中没有。此后在人类大部分正常 女性表皮、口腔颊膜、羊水等细胞的间期核中也找到一个特 征性的、浓缩的染色质小体。由于其与性别及X染色体数目 有关,所以称为性染色质体。
对于这个结果,摩尔根假定基因B和Vg同处于一条染色 体上,基因b和vg同处于同源染色体的另一成员上。他将这 种处于同一染色体上的基因遗传时较多地联系在一起的现象 称为连锁(linkage)。对于上述第一种测交结果摩尔根称完 全连锁(complete linkage) 完全连锁:是指杂种个体在形成配子时没有发生非姊妹染色 单体之间交换的连锁遗传。
莱昂假说(Lyon hypothesis)
1962年英国学者Mary Lyon 提出莱昂假说(Lyon hypothesis) ,也称为有活性的单个X染色体的剂量补偿( dosage compensation)和形成性染色质体的X染色体失活假 说,其主要内容是: ①正常雌性哺乳动物的体细胞中,两条X染色体中只有 一条在遗传上有活性,另一条无活性。由于X连锁基因得到 剂量补偿,雌性XX和雄性XY具有相同的有效基因产物。 ② X染色体失活是随机的。受精卵发育到胚胎早期,女 性的两条X染色体在分化的各类细胞中,其中的一条X染色体 随机失活。在某些细胞中父源的X染色体失活;而另一些细 胞是母源的X染色体失活。
请记住:果蝇中的雄蝇和家蚕中的雌蚕为完全连锁, 染色体间没有交换。Байду номын сангаас
• 接5.5-5.7
(2)当F1雌蝇和黑体残翅的雄蝇测交时,后代出现了灰体 长翅、灰体残翅、黑体长翅和黑体残翅4种类型,但比例 却是:
第二种方式的测交,后代出现数目不等的4种表 型,其中亲本的类型远远多于新类型。摩尔根称这 种连锁方式为不完全连锁(incomplete linkage)。
不完全连锁(incomplete Linkage):是指某种个体的连锁 基因,在配子形成过程中同源染色体非姊妹染色单体间发生了 互换的连锁遗传。
取自基因型GdA GdB杂合妇女的皮肤细胞原始培养物,测定G6PD酶活性, 电泳图谱上出现A、B两种条带。进一步检测单个细胞的培养物时(克隆培养), 它们或者完全表现为A型条带,或者完全为B型条带。
细胞学的研究发现,性染色质体的数目正好是X染色体
数目(n)减1,即n-1。 这是因为正常雌性细胞中的2个X染色体中的1个在遗传 上是失活的,并在间期形成Barr小体。 所以:
(2)完全连锁与不完全连锁
Morgan在黑腹果蝇中发 现: B(灰体)对b(黑体) 是显性, Vg (长翅)对vg( 残翅)为显性,它们位于常 染色体上。 BBVgVg × bbvgvg F1 BbVgvg(灰体长翅)
取F1的杂合体进行下列两种方式的测交,所得到的结果 却完全不同。 (1)当F1的雄蝇和黑体残翅的 雌蝇测交时,按两对基因的自由组 合定律来预测,应产生: 灰体长翅(BbVgvg) 灰体残翅(Bbvgvg) 黑体长翅(bbVgvg) 黑体残翅(bbvgvg) 4种表型的后代,且比率应为 1:1:1:1。可是实验的结果并非如 此,而是只有数目相同的灰体长翅 (BbVgvg)和黑体残翅(bbvgvg) 两种表型。
连锁(Linkage):某些基因由于它们位于相同的染色体上, 在一起遗传。这些在相同染色体上的基因表现为连锁。决定 不同性状的基因位于相同的染色体上称为连锁基因(Linked Genes)。 连锁群(Linkage group):位于同一对染色体上的全部基因 称作一个连锁群。对于某一生物而言,连锁群的数目应该等 于染色体的对数。连锁基因属于同一个连锁群。 亲代组合(parental combination):表现为亲本等位基因 组合的子代。
5.3.2
剂量补偿效应与Lyon假说
性染色体异常(数目) 成活
哺乳动物
常染色体数目异常 往往 死亡
哺乳动物X染色体上的基因在纯合的雌性细胞中有相同 的两份拷贝,而雄性体细胞中只有一份,可是在雌体与雄体 的表型上却看不出任何显著的差别 哺乳动物有一种剂量补偿机制,对超数的性染色体进行 补偿,对额外的常染色体不存在这种机制。 剂量补偿效应(dosage compensation effect):指的 是在XY性别决定的生物中,使性连锁基因在两种性别中有 相等或近乎相等的有效剂量的遗传效应。
剂量补偿效应有3种不同的机制:
①在哺乳类(包括人类)中雌性XX中的随机的一 条X染色体失活,在雄性XY中单条X染色体保持活 性。在有袋动物中,总是从父本遗传下来的X染 色体被失活。 ②在果蝇中,雌性中的两条X染色体都有活性, 而在雄性XY或XO中唯一的一条X染色体超活性 ③线虫(C.elegans)的剂量补偿机制是在XX个 体为雌雄同体,两条X染色的连锁基因的转录活 性同时减弱,使之处于低活性状态,即每条X染 色体基因的表达水平是单条X染色体(雄性中) 的表达水平的一半,以便实现与雄性(XO)个体 的,只具一条X染色体上连锁基因活性的剂量补 偿。
重组子(合)/重组型(recombinant /recombinant type): 表现为非亲本等位基因组合的子代。 例:AB和ab亲本杂交,亲本型的子代是:AB和ab 重组合的子代是:Ab和aB 产生重组子(重组合)的过程叫做: 遗传重组(Genetic recombination)。 当做遗传分析时,两个基因的重组值<50%时,这两个 基因就被认为是连锁的。 在F2中:亲组合>>重组合 基因在染色体上成直线排列,并在遗传上表现连锁与交 换的现象——连锁法则(遗传学第三定律)
③失活发生在胚胎发育的早期,如人类X染色体随机失活发 生在胚胎发育第16天,合子细胞增殖到5 000~6 000个细胞 时期。在小鼠中4~6天的胚胎中X染色体随机失活。某一个 细胞的一条X染色体一旦失活,由这个祖先细胞分裂的所有 后代细胞中的该X染色体均处于失活状态。 ④杂合体雌性在伴性基因的作用上是嵌合体(mosaic),即 某些细胞中来自父方的伴性基因表达,某些细胞中来自母方 的伴性基因表达,这两类细胞随机地相嵌存在于某些组织中 ,毛皮颜色的随机嵌合性特别引人注目。
表达的基因(逃避失 活)与失活的基因在 X染色体上是穿插排 列的。意味着失活基 因转录的关闭不是由 它们在X染色体上所 在区域决定,而是与 某些位点的特殊作用 有关。
(2)在哺乳动物X染色体上存在一个特异性失活位点,即X 失活中心(X inactivation center,XIC)。在Xq13,大约 在一个450 kb的克隆区域中包含了所有的XIC,在XIC内鉴定 出了一个新的基因XIST(X inactive specific transcript , X染色体失活特异转录物) 一般认为在X-失活中心开始,朝两个方向扩展。研究表 明,当使一条X染色体失活时,有一专一表达的独特形式, 而一条有活性的X染色体没被表达。XIST的表达产物是一顺 式作用的核RNA,而不编码生成蛋白质。
X染色体失活始于X染色体上的XIC基因座的启动。在X失活中,两个非 编码基因,Xist和它的反义转录产物Tsix扮演了重要角色。Tsix在保留 活性的染色体上表达,而表达Xist的X染色体则失活。
Xist基因的产物是一个从X失活中心转录出来的17Kb的未翻译的核RNA。
Xist RNA顺式包裹表达它的染色体并引发快速基因沉默。
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