丙氨酰谷氨酰胺二肽的代谢及在肠外营养中的应用_桑剑锋

　第8卷　第1期肠外与肠内营养

V ol.8　No.1

　2001年1月

Parenteral &Enteral Nut rition

Jan.2001

丙氨酰谷氨酰胺二肽的代谢及在肠外营养中的应用

桑剑锋综述,　吴文溪审校

(南京医科大学第一附属医院胃肠外科,江苏南京210029)

摘要:　谷氨酰胺(Gln)具有许多重要的生理功能,但由于它的水溶解度低,在水溶液中不稳定,当加热灭菌时可生成有毒的焦谷氨酸和氨,使其应用受到限制。含Gln 的二肽丙氨酰谷氨酰胺克服了它的缺点,并可被机体快速有效地分解为丙氨酸和谷氨酰胺,被机体利用,而无任何毒副反应。本文综述了丙氨酰谷氨酰胺二肽的代谢及在肠外营养中的应用。

关键词:　谷氨酰胺二肽;　肠外营养;　丙氨酰谷氨酰胺

中图分类号:　R459.3 文献标识码:　A 文章编号:　1007-810X (2001)01-0046-05

The metabolism of alanyl -glutamine dipeptide and its use in parenteral nutrition

SAN G J ia n-feng ,W U W en-xi

(Deapartment of Gastroenteral Surgery ,Nanjing Medical University ,N anjing 210029,J iangsu ,China )Abstract :　Altho ugh it has many important functio ns in phy siolog y ,g lutamine is not used w idely in clinic.Lo w disso lution and unstabitity in w ater are the main disadva ntages of g lutamine.L-alanyl -L -glutamine dipeptide is the product o f high dissolutio n and stability in w ater a nd can be m etabolised and utilized rapidly in the body.The metabolism and clinical use o f the dipeptide are review ed here.

Key words :　Ala nyl-g lutamine dipeptide;　Pa renteral nutritio n;　L-alany l-L-g lutamine dipep-tide

0　引 言

早在1914年,Thierfelder 和Sherwin 发现人体内存在谷氨酰胺(g lutamine,Gln),并具有代谢功能。近年来的研究表明[1～3],Gln 是一种条件必需氨基酸,它具有维持体内酸碱平衡、保持小肠粘膜正常的结构和功能、维持组织中抗氧化剂的贮备、增强免疫反应等作用。因而Gln 在营养支持中的应用受到人们的普遍重视。但由于Gln 水溶解度低,在水溶液中不稳定,在加热灭菌的条件下会生成有毒的焦谷氨酸和氨

[4]

,所以商品复方氨基酸溶液中都不含

Gln ,使Gln 在肠外营养的应用中受到很大限制。目前,肠外营养中应用Gln 有三种方法:①现配现用,把Gln 晶体加到氨基酸溶液中,然后过滤除菌,在8h 内输完。这一过程必须严格无菌操作,而且工作繁琐费力,适用范围有限。②Gln 前体的应用,如鸟氨酸α-酮戊二酸(OKG),在体内代谢生成Gln 。Luc Cynober 综述了OKG 在肠外营养中的作用,确信OKG 可能成为一种有效的临床营养剂,但OKG 分子对代谢各种介导作用依赖于服用方式和机体状态[5]。③应用含Gln 的二肽,目前,含Gln 二肽有两种:丙氨酰谷氨酰胺(L-alany l-L-g lutamine,Ala-

·

46· 收稿日期:　2000-01-19;　修订日期:　2000-12-07

作者简介:　桑剑锋(1971-),男,江苏如东人,住院医师,硕士生,从事外科营养专业。

Gln)和甘氨酰谷氨酰胺(Gly-Gln)。1919年,Thier-felder和Vo n Cramm曾推测并证明二肽比Gln单体稳定。Stehle等[6]在水相中用N-酸酐(NC A)法合成了高产量的丙氨酰谷氨酰胺。该二肽水溶解度高(568g/L),是游离Gln(3g/L)的20倍,不同的p H 值下加热灭菌(120℃,0.5h),则无焦谷氨酸和氨产生[6,7]。本文综述丙氨酰谷氨酰胺在体内的代谢及其在肠外营养中的应用。

1　Ala-Gln的体内代谢

大量的实验证明[8],Ala-Gln进入机体后,被许多器官组织中的二肽酶分解为其组成氨基酸-丙氨酸(Ala)和Gln半衰期很短,约为 3.8min,仅有微量的二肽(摄入量的1%～2%)从尿中排出,说明Ala-Gln可被有效地利用,避免了因Ala-Gln累积可能产生的损害[9,10]。

1.1　参与Ala-Gln清除的器官　肝、血浆、肾、肠、骨骼肌等均有分解Ala-Gln的二肽酶[11～15]。应用器官物质代谢平衡方法分析[9,16,17],发现给予Ala-Gln 后,肝、肾、肠和骨骼肌的二肽都处于正平衡状态,说明它们都参与了Ala-Gln的清除。值得一提的是,大脑不参与Ala-Gln的清除,给予Ala-Gln后,脑脊液中检测不到Ala-Gln二肽[18],而脑主要以糖为能源。Hǜbl等[19]研究人肝、肾对Gln二肽利用的重要性时发现,肝功能衰竭病人,不影响血中二肽的清除,而肾功能衰竭病人则明显减慢二肽的清除,从而推断出肾是清除血内二肽最重要的器官,大部分二肽被肾分解为Ala和Gln,再不断释放入血,被其他器官利用,而尿中仅能检测到极微量的二肽(摄入量1%～2%)和Gln[16,17]。

1.2　血中Ala-Gln清除的机制

1.2.1　在血液循环中水解　尽管血液中存在着水解二肽的酶,然而它的作用并非主要的[12]。

1.2.2　被血管内皮细胞结合酶水解　Lochs等[11]在肝血窦内皮细胞上发现了水解二肽的酶,骨骼肌的血管内皮细胞上也发现了同样的二肽酶[15]。

1.2.3　进入细胞后被水解　Daniel等[13]发现肾小管上皮细胞刷状缘上存在着二肽转运系统,可将二肽以完整形式转运到细胞内,并鉴定出两类不同的转运系统:一类是高亲和力、低饱和性;另一类低亲和力、高饱和性。它们对跨膜p H梯度和膜电位的反应不同:高亲和系统受膜电位的影响在没有p H梯度时不能工作;而低亲和系统则不受这两种因素的制约。Minami等[14]在人小肠粘膜刷状缘上也发现了依赖pH值的二肽转运系统,但它们并不参与血中的二肽转运,而对小肠吸收肠内二肽发挥重要作用。肝和骨骼肌内没有该二肽转运系统。

1.3　Ala-Gln肠内清除　Ala-Gln肠内应用,小肠粘膜吸收Gln二肽有两种途径:①Ala-Gln在细胞外水解释出Gln、肠粘膜再吸收;②Ala-Gln二肽被转运到肠上皮细胞内,经胞质内二肽酶水解而释放出Gln。实验证明,肠道内H+浓度梯度促进二肽的转运[20];而游离Gln的转运则依靠Na+浓度梯度[21]。有实验发现,如果没有H+浓度梯度,以二肽形式转运入肠上皮细胞胞质内是不可能的。此时,二肽在细胞外被二肽酶水解并释放出Gln,Na+浓度梯度介导游离Gln吸收入肠上皮细胞内。Gln细胞外水解是由膜二肽酶催化的。Mina mi等[22]研究人类小肠如何从Gln二肽获得Gln时发现,Gln的吸收不被Na+浓度降低而抑制,反而被H+浓度降低所抑制,从而得出人小肠粘膜吸收Gln主要是以二肽形式而不是游离Gln形式的结论。有人证明,肠粘膜上皮细胞胞质和胞膜上均有二肽酶,但胞质中活性高于胞膜上[23]。

2　Ala-Gln在肠外营养中的应用

2.1　Ala-Gln与蛋白合成、氮平衡　Ala和Gln在组织间整个氨基酸流动中起关键作用。游离氨基酸从肌肉和肠道释放而被肝吸收,Ala和Gln由肌肉释放约占整个α-氨基酸的50%以上。创伤、疾病、择期手术、感染等应激状态下细胞内Gln下降,且不能被目前的营养支持所扭转。这是因为应激时,糖皮质激素分泌增加,促进了游离氨基酸的释放。有人证实,地塞米松能使犬后腿肌肉内Gln和Ala释放增加近4倍[24],许多实验证明,使用糖皮质激素,谷氨酰胺合成酶(g lutamine sy nthetase,GS)m RN A的表达和酶活性的增加与肌肉萎缩程度呈正相关[25]。Gln被认为是身体底物贮蓄池的重要成分,其浓度变化调节着蛋白质合成[26]。补充足够Gln能减少肌肉中Gln的损耗,减少氮的丢失[10]。Hickso n等研究证实,添加Ala-Gln的全胃肠外营养能有效地防止糖皮质激素引起的大鼠肌萎缩,并使被糖皮质激素上调的GS活性得到了下调,但并不能增加肌肉内Gln浓度[27]。

Ala-Gln二肽能否改善应激状态下的机体氮平衡,尚无定论。Spaeth等人给大鼠行TPN7天,一组TPN液含有Ala-Gln,另一组以Ala代替Ala-Gln,两组等氮等热量,发现两组氮平衡相似[28]。Tamada 等[29]将大鼠行大部分(85%)肠管切除,作等氮等热量TPN,添加Ala-Gln(2g/100ml)的T PN组与传

·

47

·

　第1期 桑剑锋,等　丙氨酰谷氨酰胺二肽的代谢及在肠外营养中的应用