新药药理学：一般药理学

发展史
• 2001年的ICH会议，制订了安全药理学的指导原 则，即：S7A Safety Pharmacology Studies for Human Pharmaceuticals（人用药品安全药理学研 究指南）
• 安全药理学得到了快速的发展
发展史
2002年2月，ICH发布了“评价人用药品潜在 致心室复极化延迟作用（QT间期延长）的安全药 理学研究（S7B）”，使国际间对安全药理学研究 的技术趋于统一
• 促进了制药企业与药监局的对话和合作 • 公布了GCP、GLP等多个ICH指导原则 • 改进和规范了实验技术方法
• 不仅加强了成员国之间的合作关系，对非成员国产 生了积极的影响
一般药理学
概念 内容与要求 常见的问题
内容与要求
1
神经系统
核
心
2
心血管系统
组 合
实
3
呼吸系统
验
4
追加和补充
追加和补充的安全药理学研究
一般药理学
概念 内容与要求 常见的问题
新药评价领域 的药理学研究
• 主要药效学 与新药临床适应症有关的期望出现的作用和作用模
式的研究 • 次要药效学
与临床适应症无Baidu Nhomakorabea的作用和作用模式的研究 • 安全药理学
探讨在治疗或治疗剂量以上范围时，潜在的不期 望出现的对生理机能的不良作用
一般药理学
广义的一般药理学(general pharmacology) 指对主要药效学作用以外进行的广泛的药理学研究
International Conference on Harmonization
of Requirements for Registration Pharmaceuticals for Human Use，即人用药品 注册技术规定国际协调会议，简称ICH，由欧共体、 日本、美国三方药品管理当局及三方制药企业管 理机构，于1990年共同发起，对三方国家人用药 品注册技术规定的现存差异进行协调的国际协调 组织
发展史
2005年5月，ICH发布了有关在药物临床研究 中如何确定新药的心脏安全性的规范化条例 （E14），即：非抗心律不齐药物的致 QT/QTc间 期延长和致心律失常的临床评价
一般药理学
为了与国际接轨，中国食品药品监督管理局重 新制定了《化学药物一般药理学研究技术指导原 则》和《中药、天然药物一般药理学研究技术指 导原则》， 将一般药理学定位于安全药理学，纳 入了安全性评价的范围
发展史
• 1968年，柏林药理学会议，Irwin S教授作《 全面性检测评价》的重要报告——《系统性定 量评价小鼠行为和生理状态的程序》
• 奠定了一般药理学发展的重要基础
发展史
• 1991年，日本厚生劳动省发布规定，要求新 药必须进行一般药理学研究
• 日本健康和福利部同年颁布的《一般药理研究 指南》中指出： 一般药理学的研究目的是发现没有预测到 的对器官功能的作用和寻找其他的药理学作用
安全药理学(safety pharmacology) 次要药效学(secondary pharmacology)
一般药理学
我国国家食品药品监督管理局2005年发布的新 版《化学药物一般药理学研究技术指导原则》和 《中药、天然药物一般药理学研究技术指导原则》 指出:
“本文所指的一般药理学，仅限于安全药理学研 究的内容。”
❖ 追加的安全药理学研究：除了核心组合实验外， 反映受试物对中枢神经系统、心血管系统和呼吸 系统的深入研究
❖ 补充的安全药理学研究：在核心组合实验或重复 剂量毒性实验中未对泌尿/肾脏系统、自主神经 系统、胃肠系统功能进行相关研究，但出于对安 全性的关注，需要进行的研究
一般药理学的时间安排
❖ 心血管系统、呼吸系统和中枢神经系统的安全药 理学必须在临床研究前完成
一般药理学
1997年，ICH（人用药品注册技术规定国际协 调会议）发布的《非临床安全性研究的时程对药品 临床试验的指导原则》（M3指导原则）和《生物技 术药物的临床前安全性评价》（S6指导原则）
首次把一般药理学研究改为安全药理学，使安全 药理学提高到一个新的阶段
在安全药理学概念被采用前，广泛使用的是一般 药理学研究的概念
❖ 追加/补充的安全药理学研究可在申报生产前完 成
❖ 药物的安全性评价并不因药物的上市而终止
内容与要求——生物材料
可选用：整体动物，离体器官及组织、体外培 养的细胞、细胞片断、细胞器、受体、离子通 道、酶等
生物材料的选择应注意敏感性、重现性和可行 性，以及与人的相关性等因素
动物选择应与实验方法匹配，同时注意品系、 性别和年龄等因素
内容与要求——给药途径
整体动物试验，首先应考虑与临床拟用途径一 致。如果有多个临床拟用途径时，分别采用相 应的给药途径
内容与要求——给药次数
一般采用单次给药。但是若主要药效学研究表 明，该受试物在给药一段时间后才能起效，或 者重复给药的非临床研究和/或临床研究结果 出现令人关注的安全性问题时，应根据具体情 况合理设计给药次数
体内研究尽量采用清醒动物。如果使用麻醉动 物，注意麻醉动物的选择和麻醉深度的控制
内容与要求——受试物
尽量与药效学或毒理学研究的一致，并附研制 单位的检验报告
原料药的检测报告书 成品药的检测报告书
内容与要求——样本量
实验组的组数及每组动物数的设定，应以能够 科学合理的解释所获得的实验结果，恰当的放 映有生物学意义的作用，并符合统计学要求为 原则
发展史
• 1993年，我国卫生部颁布的《新药（西药） 临床前研究指导原则汇编》，首次出现新药一 般药理研究的指导原则
• 方法简单，未提及药物的次要新作用和不良反 应的观察
一般药理学
安全药理学研究概念最早出现于1994年Murphy DJ教授发表的《安全药理学中呼吸系统的研究方法 和实验设计》，对新药安全药理学中呼吸系统研究 方法具有重要贡献和实际应用的指导意义
内容与要求——剂量
一般药理学研究剂量设计的一般原则是：至少 应设三个剂量，低剂量组应相当于主要药效学 的有效剂量，高剂量以不产生严重毒性反应为 限
在安全药理学的检测指标未产生不良反应时， 在限制剂量的情况下，可以采用单一剂量
内容与要求——对照
一般可选用溶媒和/或辅料做对照。如为了说 明受试物的特性与已知药物的异同，也可选用 阳性对照药