壳聚糖水凝胶研究进展
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2020
壳聚糖水凝胶剂的研究进展
1.1 定义
1、水凝胶剂
凝胶剂是指药物与凝胶材料混匀成混悬或乳状液型的稠厚液体或半固体制剂。 临床应用中多以水凝胶为基质。
➢ 凝胶具有很好的稳定性和生物相容性，并且对药物具有缓释控释作用，提高药 物局部的浓度、延长药物的释放或扩散过程，可以从皮肤、眼粘膜、口腔、鼻 腔、阴道、直肠等多种途径给药，在临床中具有良好的应用价值和前景。随着 新药研究的进展和新型辅料的不断出现，还研发出环境敏感性凝胶、纳米凝胶 等新产品，提高了临床疗效。
图3 扫描电镜照片(A)紫外辐照交联的壳聚糖谷氨酸盐(B)未交联的壳 聚糖谷氨酸盐(C)壳聚糖。标尺为 100μm.
2.3 壳聚糖凝胶剂分类
2、壳聚糖凝胶剂
壳聚糖水凝胶作为药物缓释的载体，不仅有良好的生物相容性、低毒性以及生物可降解 性的自身优点，甚至可以对特定组织给药并且控制药物释放的时间。智能型水凝胶对外界条 件有特异性的响应，利用这一特性，可以达到控制药物释放的目的。
➢ 水性凝胶基质通常由西黄芪胶、明胶、纤维素衍生物、聚羧乙烯、淀粉和海藻 纳等加水、甘油或丙二醇等制成，此外常用基质还有聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷 酮、琼脂等；油性凝胶的基质常由液体石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铝 皂、锌皂构成。制备凝胶剂时应根据药物的理化性质和结构特点选择合适的凝 胶剂基质。
1.2 凝胶剂的基本组成
图1 利用可水解聚轮烷制备水凝胶体系的方法
2.2 制备方法
2、壳聚糖凝胶剂
图2 藻朊酸盐交联行成水凝胶的示意图
（2）物理交联法
物理交联法所制备的水凝胶体系，其交联网络结构多 是通过二级作用力相结合的形式形成的，如氢键、离子键 等，或是利用物理缠结的形式形成交联网络。与化学交联 法形成的稳定交联结构不同的是，这种物理交联法所形成 的相对较弱的结合力，其最大的优点便在于体系中结合力 的可逆性。
➢ 壳聚糖季铵盐温敏水凝胶（HTCC）
是利用失水甘油基三甲基氯化铵和壳聚糖 反应制备得到，HTCC溶液与壳聚糖溶液共混后 的体系同样具有类似的温敏特性。与其他水凝 胶相比，这种水凝胶呈现透明态，对环境的pH 更加敏感，凝胶的溶胀和药物释放都具有pH依 赖性。
图4 HTCC的合成方案
2、壳聚糖凝胶剂
利用壳聚糖谷氨酸盐在 365 nm 紫外辐照条件下交联的特性，制备了壳聚糖水凝胶材 料。扫描电镜照片中可以明显的看出，紫外光处理后的材料，其表面粗糙程度要明显大于 未经辐照处理的材料，且表面微观结构的无序性也有所增强。随后更是利用材料的生物亲 和性及表面微观的粗糙结构，将其应用于了腹腔内膜工程领域。
2.3 壳聚糖凝胶剂分类
2、壳聚糖凝胶剂
（3）温度敏感型壳聚糖水凝胶
温敏水凝胶形态随外界环境温度的变化而发生溶胶一凝胶转变或者可逆 体积转变，利用这种温度响应性可以控制药物定向、定量释放，从而减少给药 的频率，降低对人体的毒副作用。
壳聚糖类温敏水凝胶在低温条件下保持可流动性液态而在高温条件下会 自发交联形成不可流动的半固体状的水凝胶。这种具有热致成胶特性的温敏水 凝胶，制备条件温和，相变温度与人体体温接近甚至低于人的体温，具有良好 的生物相容性和生物可降解性，因而在组织工程和药物缓释载体等方面具有极 大的应用潜力。
（2）亲脂性凝胶：脂性凝胶通常由低分子有机化合物如烃类、脂肪醇类等聚合而成， 具有安全、无毒、可生物降解、对皮肤刺激性小等特性。
（ 3 ）乳剂型凝胶：乳剂型凝胶中含有水、油、凝胶基质及表面活性剂，当局部应用 透皮给药时，药物的药时曲线下面积有很大提高。
2.1 壳聚糖
2、壳聚糖凝胶剂
壳聚糖是自然界中唯一的碱性多糖，是由2－氨基－２－脱氧－葡萄糖通过１，４ 糖苷键连结的带正电荷的直链多糖。壳聚糖分子链上分布着许多羟基、氨基及Ｎ－乙酰 氨基，这些基团之间可形成分子间及分子内氢键，使得壳聚糖在有机溶 剂、水和碱中 难以溶解。而在稀酸溶液中，由于氨基质子化后破坏了分子内的氢键作用，使壳聚糖能 够溶解。壳聚糖不仅具有良好的生物相容性和生物降解性，而且天然的抗菌性质、无毒 性质以及广泛的来源使得在医学和药学领域具有广泛的应用。
（3）壳聚糖接枝共聚物制备的温度敏感水凝胶 接枝共聚物是在一种大分子均聚物链上进行接枝，连接上另外一种均聚物大分子，所获
得的接枝共聚物保留原有分子的一些性质，同时又被赋予新的理化特性。
➢ 壳聚糖/泊洛沙姆接枝共聚物温敏水凝胶
1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酞二亚 胺（EDC）和N-羟基琥珀酰亚胺作为交联剂 （NHS），将泊洛沙姆接枝到壳聚糖分子上制 备得到水溶性的共聚物。
1、水凝胶剂
a) 药物：是凝胶剂最主要的成分，也是主要治疗疾病的物质。一般会根据药物的不同有不 同的药物处方。
b) 赋形剂：构成药物辅料的无活性物质，为使混合物有粘性，以便制备剂型而加入的物质。 它是一种不发生化学反应的药用混合物，其中加入一种具有疗效的药物或者通过它使其 他成分胶合在一起。
c) 凝胶基质：凝胶的基质可以提高微乳液的黏附性和涂布性，也可以用作增稠剂，延缓药 物在制剂中的扩散而发挥长效作用。基质有水性和油性两种，水性基质常由水、多糖类、 纤维素及衍生物等组成；油性基质多由液体石蜡、脂肪油类组成。
与壳聚糖相比该共聚物具有低的成胶温 度，在34℃附近具有可逆的溶胶一凝胶转变。 壳聚糖和泊洛沙姆的含量影响制备的产物的成 胶性能，随着壳聚糖含量增大，成胶温度升高， 壳聚糖含量达到17wt%时，共聚物不能成胶。
图1利用EDC和NHS合成壳聚糖/泊洛沙姆共聚物的合成路线
2、壳聚糖凝胶剂
2.4 壳聚糖基温敏水凝胶的研究
2、壳聚糖凝胶剂
2.4 壳聚糖基温敏水凝胶的研究
壳聚糖水凝胶在医药领域的应用上有很多优点，但由于是天然材料所以在实际应用上也 存在一定的缺点难以克服，所以通常会与其他的材料混用，改善性质。
（1）壳聚糖衍生物温敏水凝胶
壳聚糖分子的单糖残基上有三个活性基团分别是C2-NH2、C6-OH和C3-OH。在-NH2和 OH上能发生接枝反应，生成一系列壳聚糖衍生物如酷化反应、醚化反应等，从而制备得到 溶解性能更好或具有其他特殊性能的壳聚糖衍生物。
2.4 壳聚糖基温敏水凝胶的研究
（2）壳聚糖与其他大分子聚合物共混制备的温敏水凝胶
➢ 壳聚糖聚乙烯醇碳酸氢钠温敏水凝胶
低温条件下，在壳聚糖酸溶液中滴加碳酸氢钠和聚乙烯醇的混合溶液，制备得到 的壳聚糖了碳酸氢钠的混合物溶液，同样具有温敏性。
碳酸氢钠是强碱弱酸盐，能够中和壳聚糖 溶液至中性，作为多轻基化合物能够保护壳聚 糖在中性条件下保持溶解状态，低温条件下 PVA的-OH、壳聚糖的-NH2、水分子之间都存 在氢键作用，壳聚糖保持溶解状态。
2.2 制备方法
2、壳聚糖凝胶剂
（3）光致交联法
这种方法不涉及到任何添加剂，可以在最大程度上保持水凝胶体系的生物亲和性、降 低因水凝胶制备过程中产生的生物毒性。而利用这一手段制备水凝胶体系，多采用光敏感 的水溶性聚合物，通过辐照量及辐照时间控制水凝胶的交联度。壳聚糖谷氨酸盐作为一种 应用广泛的水溶性聚合物，可作为光致交联原料，一直是人们的研究热门材料。
（4）壳聚糖和无机磷酸盐制备的温敏水凝胶
壳聚糖溶液中，氨基的质子化使得壳聚糖分子之间形成静电斥力而呈伸展状态。随着弱 碱性溶液的加入，溶液被中和,-NH3与带负电的离子基团结合，壳聚糖分子之间的静电斥力 减少，壳聚糖分子疏水片段因疏水相互作用而交联成胶。
弱碱性的磷酸氢二钾具有甘油磷酸盐相似的效果，低温下能够有效调节壳聚糖酸溶液的 至中性且不产生絮凝。值对壳聚糖溶液成胶与否有很大关系。时壳聚糖溶液体系才能成胶。 但过大，即使在低温条件下壳聚糖分子也会立刻发生絮凝沉淀。
（1）pH值敏感型壳聚糖水凝胶
物理型的pH值敏感型壳聚糖水凝胶在外界不同的pH值环境下会发生脱水收缩或吸水膨 胀，从而控制药物的缓释。化学型的pH值敏感型壳聚糖水凝胶是通过分子链上的酸敏感化学 键合，在酸性条件下化学键断裂，破坏化学交联的结构，从而释放出药物。
（2）磁敏感型壳聚糖水凝胶
这是一类溶胀行为能对外加磁场做出响应的由聚合物三维网络和磁性组分所构成的复合 型。在外加磁场的作用下，磁敏感型凝胶能快速分离开，因此有望在细胞分离、酶固定化、 药物靶向等领域被广泛地应用。
➢ 另一方面，由于水溶性聚合物表面官能团的存在 （-OH, -COOH, -NH2 等），因而在制备水凝胶体 系的过程中，可利用互补反应的特性形成共价键的 交联网络结构。
➢ 首先将α环糊精接枝到末端为可水解酯基聚乙二醇 上，而后利用缩合反应的方式使其交联，获得相应 的水凝胶材料由于材料的可降解性，可用于制作可 再生的软组织支架。
图1 不同摩尔比例条件下制备的壳聚糖/无机磷酸盐混合溶液的pH和成胶情况
2、壳聚糖凝胶剂
2.4 壳聚糖基温敏水凝胶的研究
（5Байду номын сангаас壳聚糖温敏水凝胶和微粒缓释系统的结合
➢ 与脂质体的结合 水凝胶对小分子量物质的释放速度快，缓释效果不够理想，针对这一缺陷，大量
研究将脂质体加入到凝胶体系中，这样既能将载药的脂质体固定在生物体某一特定部 位上，又能减缓脂质体对药物的释放。这是因为电中性的脂质体同壳聚糖分子之间存 在比较强烈的疏水作用，能够加快成胶速度，提高凝胶强度。相比只有凝胶的体系， 包载在脂质体中的药物释放速率明显减慢，并能持续数周。 ➢ 与微纳米球的结合
藻朊酸盐作为一种典型的制备水凝胶的材料，其特点 在于可以通过离子相互作用的形式形成交联网络结构。在 结构上，藻朊酸盐的内部存在有大量的葡萄糖醛酸，可以 在室温及人体 p H 值的条件下，与钙、钡等二价的金属离 子形成配位左右。通过这种形式堆积的葡萄糖醛酸便可形 成以二价离子为中心的交联节点，进而使得整个体系形成 水凝胶结构。
在温敏水凝胶体系中加入微米球、纳米球等粒子，能够明显改善水凝胶体系的温 度响应性，缩短温度响应时间，增强凝胶强度。一定范围内，粒径大的纳米粒对成胶 的促进作用更明显，因为粒径大的纳米粒促使高分子间发生离子交联的几率更大，更 能缩短温敏体系的凝胶时间。
图5 壳聚糖/聚乙烯醇水凝胶的形成机理.(a)低温下呈 溶液状态;(b)高温下形成凝胶
当环境温度升高到37℃时，体系内部的氢 键作用力减弱，壳聚糖分子周围结合的水分子 丢失，疏水片段暴露出来，因疏水相互作用结 合到一起，体系转变为凝胶。在成胶过程中， 疏水相互作用是主导作用力。
2、壳聚糖凝胶剂
2.4 壳聚糖基温敏水凝胶的研究
1.3 分类
1、水凝胶剂
（ 1 ）亲水性凝胶：局部用凝胶剂属单相分散系统，分为亲水性凝胶、亲脂性凝胶和 乳剂型凝胶。凝胶剂的基质要求具有一定的塑性流变学性质，以使制剂有适宜的涂展 性和挤出性能，因此基质的选择非常重要。
卡波姆目前应用较广，以卡波姆为基质的凝胶剂具有释药快、易涂展、无油腻性、 对皮肤和黏膜无刺激性、药膜的附着性和均匀性好、干燥快等优点；壳聚糖在水中可 形成凝胶，形成凝胶后可以包裹药物，既可减轻药物对皮肤及胃肠道的刺激，又可控 制药物的释放速率；海藻酸钙其凝胶小球溶胀受 pH 的影响，可防止酸敏感性药物在 胃中被降解；羧甲基纤维素钠是一种具有黏合、助悬、增稠、乳化、缓释作用的纤维 素衍生物，在半固体制剂中用作凝胶基质。
以壳聚糖水凝胶作为药物的载体，其不仅具有优良的生物相容性和可降解性，还可 将药物装载在壳聚糖水凝胶内以便于运送到作用部位再释放，这不仅使药物能在靶区快 速达到所需药物浓度，减少药物的损失并提高疗效，还能减少药物对正常组织造成的毒 副作用。
2.2 制备方法
2、壳聚糖凝胶剂
（1）化学交联法
➢ 对于水凝胶体系的制备一般多采用水溶性聚合物单 体，进行交联而得，例如聚乙二醇、聚甲基丙烯酸 羟乙酯、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酰胺等 具有一定生物亲和性的水溶性聚合物。化学方法制 备水凝胶体系主要是通过共价键交联的形式，使这 类聚合物单体形成交联网状结构。
d) 渗透促进剂：渗透促进剂可以通过改变皮肤对所需渗透通量的屏障来促进皮肤的通透性， 促进微乳凝胶中药物的透皮吸收，微乳凝胶中常用的渗透促进剂有精油、尿素及其衍生 物等。
e) 金属螯合剂：凝胶剂中的碱和药物对重金属很敏感，加入金属离子螯合剂能保护药物， 增加药物的稳定性。常用的金属螯合剂有乙二胺四乙酸（EDTA）、甲基化环糊精等。
壳聚糖水凝胶剂的研究进展
1.1 定义
1、水凝胶剂
凝胶剂是指药物与凝胶材料混匀成混悬或乳状液型的稠厚液体或半固体制剂。 临床应用中多以水凝胶为基质。
➢ 凝胶具有很好的稳定性和生物相容性，并且对药物具有缓释控释作用，提高药 物局部的浓度、延长药物的释放或扩散过程，可以从皮肤、眼粘膜、口腔、鼻 腔、阴道、直肠等多种途径给药，在临床中具有良好的应用价值和前景。随着 新药研究的进展和新型辅料的不断出现，还研发出环境敏感性凝胶、纳米凝胶 等新产品，提高了临床疗效。
图3 扫描电镜照片(A)紫外辐照交联的壳聚糖谷氨酸盐(B)未交联的壳 聚糖谷氨酸盐(C)壳聚糖。标尺为 100μm.
2.3 壳聚糖凝胶剂分类
2、壳聚糖凝胶剂
壳聚糖水凝胶作为药物缓释的载体，不仅有良好的生物相容性、低毒性以及生物可降解 性的自身优点，甚至可以对特定组织给药并且控制药物释放的时间。智能型水凝胶对外界条 件有特异性的响应，利用这一特性，可以达到控制药物释放的目的。
➢ 水性凝胶基质通常由西黄芪胶、明胶、纤维素衍生物、聚羧乙烯、淀粉和海藻 纳等加水、甘油或丙二醇等制成，此外常用基质还有聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷 酮、琼脂等；油性凝胶的基质常由液体石蜡与聚氧乙烯或脂肪油与胶体硅或铝 皂、锌皂构成。制备凝胶剂时应根据药物的理化性质和结构特点选择合适的凝 胶剂基质。
1.2 凝胶剂的基本组成
图1 利用可水解聚轮烷制备水凝胶体系的方法
2.2 制备方法
2、壳聚糖凝胶剂
图2 藻朊酸盐交联行成水凝胶的示意图
（2）物理交联法
物理交联法所制备的水凝胶体系，其交联网络结构多 是通过二级作用力相结合的形式形成的，如氢键、离子键 等，或是利用物理缠结的形式形成交联网络。与化学交联 法形成的稳定交联结构不同的是，这种物理交联法所形成 的相对较弱的结合力，其最大的优点便在于体系中结合力 的可逆性。
➢ 壳聚糖季铵盐温敏水凝胶（HTCC）
是利用失水甘油基三甲基氯化铵和壳聚糖 反应制备得到，HTCC溶液与壳聚糖溶液共混后 的体系同样具有类似的温敏特性。与其他水凝 胶相比，这种水凝胶呈现透明态，对环境的pH 更加敏感，凝胶的溶胀和药物释放都具有pH依 赖性。
图4 HTCC的合成方案
2、壳聚糖凝胶剂
利用壳聚糖谷氨酸盐在 365 nm 紫外辐照条件下交联的特性，制备了壳聚糖水凝胶材 料。扫描电镜照片中可以明显的看出，紫外光处理后的材料，其表面粗糙程度要明显大于 未经辐照处理的材料，且表面微观结构的无序性也有所增强。随后更是利用材料的生物亲 和性及表面微观的粗糙结构，将其应用于了腹腔内膜工程领域。
2.3 壳聚糖凝胶剂分类
2、壳聚糖凝胶剂
（3）温度敏感型壳聚糖水凝胶
温敏水凝胶形态随外界环境温度的变化而发生溶胶一凝胶转变或者可逆 体积转变，利用这种温度响应性可以控制药物定向、定量释放，从而减少给药 的频率，降低对人体的毒副作用。
壳聚糖类温敏水凝胶在低温条件下保持可流动性液态而在高温条件下会 自发交联形成不可流动的半固体状的水凝胶。这种具有热致成胶特性的温敏水 凝胶，制备条件温和，相变温度与人体体温接近甚至低于人的体温，具有良好 的生物相容性和生物可降解性，因而在组织工程和药物缓释载体等方面具有极 大的应用潜力。
（2）亲脂性凝胶：脂性凝胶通常由低分子有机化合物如烃类、脂肪醇类等聚合而成， 具有安全、无毒、可生物降解、对皮肤刺激性小等特性。
（ 3 ）乳剂型凝胶：乳剂型凝胶中含有水、油、凝胶基质及表面活性剂，当局部应用 透皮给药时，药物的药时曲线下面积有很大提高。
2.1 壳聚糖
2、壳聚糖凝胶剂
壳聚糖是自然界中唯一的碱性多糖，是由2－氨基－２－脱氧－葡萄糖通过１，４ 糖苷键连结的带正电荷的直链多糖。壳聚糖分子链上分布着许多羟基、氨基及Ｎ－乙酰 氨基，这些基团之间可形成分子间及分子内氢键，使得壳聚糖在有机溶 剂、水和碱中 难以溶解。而在稀酸溶液中，由于氨基质子化后破坏了分子内的氢键作用，使壳聚糖能 够溶解。壳聚糖不仅具有良好的生物相容性和生物降解性，而且天然的抗菌性质、无毒 性质以及广泛的来源使得在医学和药学领域具有广泛的应用。
（3）壳聚糖接枝共聚物制备的温度敏感水凝胶 接枝共聚物是在一种大分子均聚物链上进行接枝，连接上另外一种均聚物大分子，所获
得的接枝共聚物保留原有分子的一些性质，同时又被赋予新的理化特性。
➢ 壳聚糖/泊洛沙姆接枝共聚物温敏水凝胶
1-乙基-（3-二甲基氨基丙基）碳酞二亚 胺（EDC）和N-羟基琥珀酰亚胺作为交联剂 （NHS），将泊洛沙姆接枝到壳聚糖分子上制 备得到水溶性的共聚物。
1、水凝胶剂
a) 药物：是凝胶剂最主要的成分，也是主要治疗疾病的物质。一般会根据药物的不同有不 同的药物处方。
b) 赋形剂：构成药物辅料的无活性物质，为使混合物有粘性，以便制备剂型而加入的物质。 它是一种不发生化学反应的药用混合物，其中加入一种具有疗效的药物或者通过它使其 他成分胶合在一起。
c) 凝胶基质：凝胶的基质可以提高微乳液的黏附性和涂布性，也可以用作增稠剂，延缓药 物在制剂中的扩散而发挥长效作用。基质有水性和油性两种，水性基质常由水、多糖类、 纤维素及衍生物等组成；油性基质多由液体石蜡、脂肪油类组成。
与壳聚糖相比该共聚物具有低的成胶温 度，在34℃附近具有可逆的溶胶一凝胶转变。 壳聚糖和泊洛沙姆的含量影响制备的产物的成 胶性能，随着壳聚糖含量增大，成胶温度升高， 壳聚糖含量达到17wt%时，共聚物不能成胶。
图1利用EDC和NHS合成壳聚糖/泊洛沙姆共聚物的合成路线
2、壳聚糖凝胶剂
2.4 壳聚糖基温敏水凝胶的研究
2、壳聚糖凝胶剂
2.4 壳聚糖基温敏水凝胶的研究
壳聚糖水凝胶在医药领域的应用上有很多优点，但由于是天然材料所以在实际应用上也 存在一定的缺点难以克服，所以通常会与其他的材料混用，改善性质。
（1）壳聚糖衍生物温敏水凝胶
壳聚糖分子的单糖残基上有三个活性基团分别是C2-NH2、C6-OH和C3-OH。在-NH2和 OH上能发生接枝反应，生成一系列壳聚糖衍生物如酷化反应、醚化反应等，从而制备得到 溶解性能更好或具有其他特殊性能的壳聚糖衍生物。
2.4 壳聚糖基温敏水凝胶的研究
（2）壳聚糖与其他大分子聚合物共混制备的温敏水凝胶
➢ 壳聚糖聚乙烯醇碳酸氢钠温敏水凝胶
低温条件下，在壳聚糖酸溶液中滴加碳酸氢钠和聚乙烯醇的混合溶液，制备得到 的壳聚糖了碳酸氢钠的混合物溶液，同样具有温敏性。
碳酸氢钠是强碱弱酸盐，能够中和壳聚糖 溶液至中性，作为多轻基化合物能够保护壳聚 糖在中性条件下保持溶解状态，低温条件下 PVA的-OH、壳聚糖的-NH2、水分子之间都存 在氢键作用，壳聚糖保持溶解状态。
2.2 制备方法
2、壳聚糖凝胶剂
（3）光致交联法
这种方法不涉及到任何添加剂，可以在最大程度上保持水凝胶体系的生物亲和性、降 低因水凝胶制备过程中产生的生物毒性。而利用这一手段制备水凝胶体系，多采用光敏感 的水溶性聚合物，通过辐照量及辐照时间控制水凝胶的交联度。壳聚糖谷氨酸盐作为一种 应用广泛的水溶性聚合物，可作为光致交联原料，一直是人们的研究热门材料。
（4）壳聚糖和无机磷酸盐制备的温敏水凝胶
壳聚糖溶液中，氨基的质子化使得壳聚糖分子之间形成静电斥力而呈伸展状态。随着弱 碱性溶液的加入，溶液被中和,-NH3与带负电的离子基团结合，壳聚糖分子之间的静电斥力 减少，壳聚糖分子疏水片段因疏水相互作用而交联成胶。
弱碱性的磷酸氢二钾具有甘油磷酸盐相似的效果，低温下能够有效调节壳聚糖酸溶液的 至中性且不产生絮凝。值对壳聚糖溶液成胶与否有很大关系。时壳聚糖溶液体系才能成胶。 但过大，即使在低温条件下壳聚糖分子也会立刻发生絮凝沉淀。
（1）pH值敏感型壳聚糖水凝胶
物理型的pH值敏感型壳聚糖水凝胶在外界不同的pH值环境下会发生脱水收缩或吸水膨 胀，从而控制药物的缓释。化学型的pH值敏感型壳聚糖水凝胶是通过分子链上的酸敏感化学 键合，在酸性条件下化学键断裂，破坏化学交联的结构，从而释放出药物。
（2）磁敏感型壳聚糖水凝胶
这是一类溶胀行为能对外加磁场做出响应的由聚合物三维网络和磁性组分所构成的复合 型。在外加磁场的作用下，磁敏感型凝胶能快速分离开，因此有望在细胞分离、酶固定化、 药物靶向等领域被广泛地应用。
➢ 另一方面，由于水溶性聚合物表面官能团的存在 （-OH, -COOH, -NH2 等），因而在制备水凝胶体 系的过程中，可利用互补反应的特性形成共价键的 交联网络结构。
➢ 首先将α环糊精接枝到末端为可水解酯基聚乙二醇 上，而后利用缩合反应的方式使其交联，获得相应 的水凝胶材料由于材料的可降解性，可用于制作可 再生的软组织支架。
图1 不同摩尔比例条件下制备的壳聚糖/无机磷酸盐混合溶液的pH和成胶情况
2、壳聚糖凝胶剂
2.4 壳聚糖基温敏水凝胶的研究
（5Байду номын сангаас壳聚糖温敏水凝胶和微粒缓释系统的结合
➢ 与脂质体的结合 水凝胶对小分子量物质的释放速度快，缓释效果不够理想，针对这一缺陷，大量
研究将脂质体加入到凝胶体系中，这样既能将载药的脂质体固定在生物体某一特定部 位上，又能减缓脂质体对药物的释放。这是因为电中性的脂质体同壳聚糖分子之间存 在比较强烈的疏水作用，能够加快成胶速度，提高凝胶强度。相比只有凝胶的体系， 包载在脂质体中的药物释放速率明显减慢，并能持续数周。 ➢ 与微纳米球的结合
藻朊酸盐作为一种典型的制备水凝胶的材料，其特点 在于可以通过离子相互作用的形式形成交联网络结构。在 结构上，藻朊酸盐的内部存在有大量的葡萄糖醛酸，可以 在室温及人体 p H 值的条件下，与钙、钡等二价的金属离 子形成配位左右。通过这种形式堆积的葡萄糖醛酸便可形 成以二价离子为中心的交联节点，进而使得整个体系形成 水凝胶结构。
在温敏水凝胶体系中加入微米球、纳米球等粒子，能够明显改善水凝胶体系的温 度响应性，缩短温度响应时间，增强凝胶强度。一定范围内，粒径大的纳米粒对成胶 的促进作用更明显，因为粒径大的纳米粒促使高分子间发生离子交联的几率更大，更 能缩短温敏体系的凝胶时间。
图5 壳聚糖/聚乙烯醇水凝胶的形成机理.(a)低温下呈 溶液状态;(b)高温下形成凝胶
当环境温度升高到37℃时，体系内部的氢 键作用力减弱，壳聚糖分子周围结合的水分子 丢失，疏水片段暴露出来，因疏水相互作用结 合到一起，体系转变为凝胶。在成胶过程中， 疏水相互作用是主导作用力。
2、壳聚糖凝胶剂
2.4 壳聚糖基温敏水凝胶的研究
1.3 分类
1、水凝胶剂
（ 1 ）亲水性凝胶：局部用凝胶剂属单相分散系统，分为亲水性凝胶、亲脂性凝胶和 乳剂型凝胶。凝胶剂的基质要求具有一定的塑性流变学性质，以使制剂有适宜的涂展 性和挤出性能，因此基质的选择非常重要。
卡波姆目前应用较广，以卡波姆为基质的凝胶剂具有释药快、易涂展、无油腻性、 对皮肤和黏膜无刺激性、药膜的附着性和均匀性好、干燥快等优点；壳聚糖在水中可 形成凝胶，形成凝胶后可以包裹药物，既可减轻药物对皮肤及胃肠道的刺激，又可控 制药物的释放速率；海藻酸钙其凝胶小球溶胀受 pH 的影响，可防止酸敏感性药物在 胃中被降解；羧甲基纤维素钠是一种具有黏合、助悬、增稠、乳化、缓释作用的纤维 素衍生物，在半固体制剂中用作凝胶基质。
以壳聚糖水凝胶作为药物的载体，其不仅具有优良的生物相容性和可降解性，还可 将药物装载在壳聚糖水凝胶内以便于运送到作用部位再释放，这不仅使药物能在靶区快 速达到所需药物浓度，减少药物的损失并提高疗效，还能减少药物对正常组织造成的毒 副作用。
2.2 制备方法
2、壳聚糖凝胶剂
（1）化学交联法
➢ 对于水凝胶体系的制备一般多采用水溶性聚合物单 体，进行交联而得，例如聚乙二醇、聚甲基丙烯酸 羟乙酯、聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚丙烯酰胺等 具有一定生物亲和性的水溶性聚合物。化学方法制 备水凝胶体系主要是通过共价键交联的形式，使这 类聚合物单体形成交联网状结构。
d) 渗透促进剂：渗透促进剂可以通过改变皮肤对所需渗透通量的屏障来促进皮肤的通透性， 促进微乳凝胶中药物的透皮吸收，微乳凝胶中常用的渗透促进剂有精油、尿素及其衍生 物等。
e) 金属螯合剂：凝胶剂中的碱和药物对重金属很敏感，加入金属离子螯合剂能保护药物， 增加药物的稳定性。常用的金属螯合剂有乙二胺四乙酸（EDTA）、甲基化环糊精等。