最新第九章疾病与人类健康
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原癌基因
基因扩增
蛋白质结构未变化，但总量大大提高
3、基因互作与癌基因表达
（1）染色体构象对原癌基因表达的影响 基因表达不仅取决于基因本身及其相邻区域的一级 结构，也取决于其空间构象，即基因在染色体上的 空间排列和染色质的结构。当两个基因相距太近时， 往往不易形成有利于高效转录的空间结构。
• 基因领域：基因与基因之间的间隔距离 • 基因领域效应：同一DNA链上两个具有相同转录
2、反转录病毒基因组结构
长末端 重复序列
正常的病毒基因
癌基因
LTR gag
pol
env src LTR
调节和 产生病毒 产生逆转录 产生病毒 产生p60src蛋白质， 启动转录 表面糖蛋白 酶和整合酶 垮膜蛋白 磷酸化蛋白。靶蛋
白磷酸化
（P341）
3、反转录病毒的复制
断裂基因
完整的没有断 裂的可读框
原癌基因的特点:
广泛存在于生物界中； 基因序列高度保守； 作用通过其产物蛋白质来体现； 正常情况下表达水平很低; 被激活后，形成致癌性的细胞转化基因。
原癌基因的分类：
根据原癌基因产物在细胞中的位置，可分为： • 与膜结合的蛋白，如src基因产物； • 可溶性蛋白，如mos基因产物； • 核蛋白，如myc基因产物。
（4）缺失（Deletion）
(-)
oncogene
✓一些原癌基因5’上 游存在负调控序列， 该序列的缺失或突变 ，则丧失抑制癌基因 表达的能力。
cancer
✓Brukitt淋巴瘤中 c-
myc因负调控序列缺
失或LTR插入而增强 表达。
（5）基因扩增
使每个细胞中基因拷贝数增加，从而直接增 加可用的转录模板数以增加基因表达。
癌基因产物通过介质传递生长刺激信号的部位有3处： ①癌基因产物本身模拟了生长因子，因而与相应的受体
作用，以自分泌的方式刺激细胞生长； ②癌基因产物模拟了已结合配体的生长因子受体，从而
在无外源生长因子时提供了促进细胞分裂的信号； ③癌基因产物作用于细胞内生长控制途径，解除此途径
对外源刺激信号的需求。
2. 细胞转化基因：(cellular-oncogene, c-onc)原癌基因的 突变产物。
(一) 反转录病毒致癌基因（P339）
Rous于1910年首先发现鸡肉瘤病毒（后称劳斯肉 瘤病毒RSV），研究证明它是一种反转录病毒， 接种给鸡后可诱发肉瘤 。
1966年，85岁的劳斯获得诺贝尔奖。
1、反转录病毒颗粒结构（P339）
根据原癌基因表达产物的功能，可分为： • 蛋白激酶类，如Src家族（酪氨酸蛋白激酶类） • 生长因子类 • 生长因子受体类 • GTP结合蛋白类，如Ras家族 • 核蛋白类（DNA结合蛋白），如Myc家族 • 未知功能类
原癌基因：单拷贝、正常情况下低水平 表达或根本不表达癌基因？？
当原癌基因的结构或调控区发生变异， 基因产物增多或活性增强时，使细胞过度 增殖，从而形成肿瘤。
第九章疾病与人类健康
Contents
• 肿瘤与癌症 • 人免疫缺陷病毒——HIV • 乙型肝炎病毒——HBV • 人禽流感的分子生物学机制 • 严重急性呼吸系统综合症——SARS的分子机制 • 基因治疗
第一节 肿瘤与癌症
内容提要： ✓ 反转录病毒致癌基因 ✓ 原癌基因（细胞转化基因）产物及其分类 ✓ 原癌基因的表达调控 ✓ 基因相互作用与癌基因表达
细胞水平上是隐性的， ③在突变发生的细胞类型上，抑癌基因突变可以发生
在体细胞中，也可能发生在生殖细胞中并通过生殖 细胞得到遗传。原癌基因突变只发生在体细胞中。
（4）外源信号对原癌基因表达的影响
• 细胞外信号（包括生长因子、激素、神经递质、 药物等）作用于靶细胞后，通过细胞膜受体系 统或其他直接途径被传递至细胞内，再通过多 种蛋白激酶的活化，对转录因子进行修饰，然 后引发一系列基因的转录激活。
(二) 细胞转化基因
细胞转化基因实质上就是由一类原癌基因突变而来 。 当原癌基因在某些外界因素（如放射线、化学致癌物 等）的作用下，发生数量和结构上的微细变化，形成 了致癌性的细胞转化基因，从而使正常细胞转化为肿 瘤细胞。
1、原癌基因
原癌基因是细胞内与细胞增殖相关的正常基因，是维 持机体正常生命活动所必须的，在进化上高等保守。 当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或 活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。
第六节 基因治疗
• 基因治疗的主要途径 • 基因治疗中的病毒载体 • 基因治疗中的非病毒载体
基因治疗（Gene therapy ）
基因治疗（Gene therapy ） ：指应用DNA 重组技术，将外源正常基因导入靶细胞， 以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾 病,以达到治疗的目的。
2、原癌基因的激活机制（P346）
原癌基因
碱基缺失或 单碱基突变
基因扩增
染色体重排
蛋白质活 性大大提 高
蛋白质未变化， 增强子功能
但总量大大提 使癌基因高
高
效表达
与强启动子基因 相融合，提高癌 基因表达效率
（1）点突变
（2）LTR（long terminal repeat)插入
强启动子
（3）基因重排（rearrange)
方向的基因间隔小于一定长度时，影响有效转录所 必需的染色质结构的形成，从而使这两个基因中的 一个或两个均不能转录或转录活性显著降低。
0.3kb - 5kb，最佳间隔距离与两个基因的总长度 成正相关。
（2）原癌基因终产物对基因表达的调控
1. 某种原癌基因产物对另一种原癌基因表达 的调控作用；
2. 某种原癌基因产物对自身表达的反馈调控 作用
癌：是一群不受生长调控而繁殖的细胞，也称 恶性肿瘤。
良性肿瘤：是一群仅局限在自已的正常位置， 且不侵染周围其他组织和器官的细胞。
细胞癌变的分子基础：基因突变
一、癌基因（oncogene)
• 癌基因的分类
1. 病毒癌基因 ： (virus oncogene, v-onc) DNA病毒 (乙肝病毒)、RNA病毒（反转录病毒）
（3）抑癌基因产物对原癌基因的调控
抑癌基因(tumor suppressor gene ) /隐性癌基因： 是一种抑制细胞生长和肿瘤形成的基因。如： Rb癌基因在生物学上有以下几点差异： ①在功能上，抑癌基因起负调控作用，而原癌基因起
正调控作用； ②在遗传方式上，原癌基因是显性的，而抑癌基因在
基因扩增
蛋白质结构未变化，但总量大大提高
3、基因互作与癌基因表达
（1）染色体构象对原癌基因表达的影响 基因表达不仅取决于基因本身及其相邻区域的一级 结构，也取决于其空间构象，即基因在染色体上的 空间排列和染色质的结构。当两个基因相距太近时， 往往不易形成有利于高效转录的空间结构。
• 基因领域：基因与基因之间的间隔距离 • 基因领域效应：同一DNA链上两个具有相同转录
2、反转录病毒基因组结构
长末端 重复序列
正常的病毒基因
癌基因
LTR gag
pol
env src LTR
调节和 产生病毒 产生逆转录 产生病毒 产生p60src蛋白质， 启动转录 表面糖蛋白 酶和整合酶 垮膜蛋白 磷酸化蛋白。靶蛋
白磷酸化
（P341）
3、反转录病毒的复制
断裂基因
完整的没有断 裂的可读框
原癌基因的特点:
广泛存在于生物界中； 基因序列高度保守； 作用通过其产物蛋白质来体现； 正常情况下表达水平很低; 被激活后，形成致癌性的细胞转化基因。
原癌基因的分类：
根据原癌基因产物在细胞中的位置，可分为： • 与膜结合的蛋白，如src基因产物； • 可溶性蛋白，如mos基因产物； • 核蛋白，如myc基因产物。
（4）缺失（Deletion）
(-)
oncogene
✓一些原癌基因5’上 游存在负调控序列， 该序列的缺失或突变 ，则丧失抑制癌基因 表达的能力。
cancer
✓Brukitt淋巴瘤中 c-
myc因负调控序列缺
失或LTR插入而增强 表达。
（5）基因扩增
使每个细胞中基因拷贝数增加，从而直接增 加可用的转录模板数以增加基因表达。
癌基因产物通过介质传递生长刺激信号的部位有3处： ①癌基因产物本身模拟了生长因子，因而与相应的受体
作用，以自分泌的方式刺激细胞生长； ②癌基因产物模拟了已结合配体的生长因子受体，从而
在无外源生长因子时提供了促进细胞分裂的信号； ③癌基因产物作用于细胞内生长控制途径，解除此途径
对外源刺激信号的需求。
2. 细胞转化基因：(cellular-oncogene, c-onc)原癌基因的 突变产物。
(一) 反转录病毒致癌基因（P339）
Rous于1910年首先发现鸡肉瘤病毒（后称劳斯肉 瘤病毒RSV），研究证明它是一种反转录病毒， 接种给鸡后可诱发肉瘤 。
1966年，85岁的劳斯获得诺贝尔奖。
1、反转录病毒颗粒结构（P339）
根据原癌基因表达产物的功能，可分为： • 蛋白激酶类，如Src家族（酪氨酸蛋白激酶类） • 生长因子类 • 生长因子受体类 • GTP结合蛋白类，如Ras家族 • 核蛋白类（DNA结合蛋白），如Myc家族 • 未知功能类
原癌基因：单拷贝、正常情况下低水平 表达或根本不表达癌基因？？
当原癌基因的结构或调控区发生变异， 基因产物增多或活性增强时，使细胞过度 增殖，从而形成肿瘤。
第九章疾病与人类健康
Contents
• 肿瘤与癌症 • 人免疫缺陷病毒——HIV • 乙型肝炎病毒——HBV • 人禽流感的分子生物学机制 • 严重急性呼吸系统综合症——SARS的分子机制 • 基因治疗
第一节 肿瘤与癌症
内容提要： ✓ 反转录病毒致癌基因 ✓ 原癌基因（细胞转化基因）产物及其分类 ✓ 原癌基因的表达调控 ✓ 基因相互作用与癌基因表达
细胞水平上是隐性的， ③在突变发生的细胞类型上，抑癌基因突变可以发生
在体细胞中，也可能发生在生殖细胞中并通过生殖 细胞得到遗传。原癌基因突变只发生在体细胞中。
（4）外源信号对原癌基因表达的影响
• 细胞外信号（包括生长因子、激素、神经递质、 药物等）作用于靶细胞后，通过细胞膜受体系 统或其他直接途径被传递至细胞内，再通过多 种蛋白激酶的活化，对转录因子进行修饰，然 后引发一系列基因的转录激活。
(二) 细胞转化基因
细胞转化基因实质上就是由一类原癌基因突变而来 。 当原癌基因在某些外界因素（如放射线、化学致癌物 等）的作用下，发生数量和结构上的微细变化，形成 了致癌性的细胞转化基因，从而使正常细胞转化为肿 瘤细胞。
1、原癌基因
原癌基因是细胞内与细胞增殖相关的正常基因，是维 持机体正常生命活动所必须的，在进化上高等保守。 当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或 活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。
第六节 基因治疗
• 基因治疗的主要途径 • 基因治疗中的病毒载体 • 基因治疗中的非病毒载体
基因治疗（Gene therapy ）
基因治疗（Gene therapy ） ：指应用DNA 重组技术，将外源正常基因导入靶细胞， 以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾 病,以达到治疗的目的。
2、原癌基因的激活机制（P346）
原癌基因
碱基缺失或 单碱基突变
基因扩增
染色体重排
蛋白质活 性大大提 高
蛋白质未变化， 增强子功能
但总量大大提 使癌基因高
高
效表达
与强启动子基因 相融合，提高癌 基因表达效率
（1）点突变
（2）LTR（long terminal repeat)插入
强启动子
（3）基因重排（rearrange)
方向的基因间隔小于一定长度时，影响有效转录所 必需的染色质结构的形成，从而使这两个基因中的 一个或两个均不能转录或转录活性显著降低。
0.3kb - 5kb，最佳间隔距离与两个基因的总长度 成正相关。
（2）原癌基因终产物对基因表达的调控
1. 某种原癌基因产物对另一种原癌基因表达 的调控作用；
2. 某种原癌基因产物对自身表达的反馈调控 作用
癌：是一群不受生长调控而繁殖的细胞，也称 恶性肿瘤。
良性肿瘤：是一群仅局限在自已的正常位置， 且不侵染周围其他组织和器官的细胞。
细胞癌变的分子基础：基因突变
一、癌基因（oncogene)
• 癌基因的分类
1. 病毒癌基因 ： (virus oncogene, v-onc) DNA病毒 (乙肝病毒)、RNA病毒（反转录病毒）
（3）抑癌基因产物对原癌基因的调控
抑癌基因(tumor suppressor gene ) /隐性癌基因： 是一种抑制细胞生长和肿瘤形成的基因。如： Rb癌基因在生物学上有以下几点差异： ①在功能上，抑癌基因起负调控作用，而原癌基因起
正调控作用； ②在遗传方式上，原癌基因是显性的，而抑癌基因在