最新第九章疾病与人类健康

2、反转录病毒基因组结构
长末端 重复序列
正常的病毒基因
癌基因
LTR gag
pol
env src LTR
调节和 产生病毒 产生逆转录 产生病毒 产生p60src蛋白质， 启动转录 表面糖蛋白 酶和整合酶 垮膜蛋白 磷酸化蛋白。靶蛋
白磷酸化
（P341）
3、反转录病毒的复制
断裂基因
完整的没有断 裂的可读框
2、原癌基因的激活机制（P346）
原癌基因
碱基缺失或 单碱基突变
基因扩增
染色体重排
蛋白质活 性大大提 高
蛋白质未变化， 增强子功能
但总量大大提 使癌基因高
高
效表达
与强启动子基因 相融合，提高癌 基因表达效率
（1）点突变
（2）LTR（long terminal repeat)插入
强启动子
（3）基因重排（rearrange)
第六节 基因治疗
• 基因治疗的主要途径 • 基因治疗中的病毒载体 • 基因治疗中的非病毒载体
基因治疗（Gene therapy ）
基因治疗（Gene therapy ） ：指应用DNA 重组技术，将外源正常基因导入靶细胞， 以纠正或补偿因基因缺陷和异常引起的疾 病,以达到治疗的目的。
（3）抑癌基因产物对原癌基因的调控
抑癌基因(tumor suppressor gene ) /隐性癌基因： 是一种抑制细胞生长和肿瘤形成的基因。如： Rb抑癌基因、抑癌基因p53
抑癌基因与原癌基因在生物学上有以下几点差异： ①在功能上，抑癌基因起负调控作用，而原癌基因起
正调控作用； ②在遗传方式上，原癌基因是显性的，而抑癌基因在
(二) 细胞转化基因
细胞转化基因实质上就是由一类原癌基因突变而来 。 当原癌基因在某些外界因素（如放射线、化学致癌物 等）的作用下，发生数量和结构上的微细变化，形成 了致癌性的细胞转化基因，从而使正常细胞转化为肿 瘤细胞。
1、原癌基因
原癌基因是细胞内与细胞增殖相关的正常基因，是维 持机体正常生命活动所必须的，在进化上高等保守。 当原癌基因的结构或调控区发生变异，基因产物增多或 活性增强时，使细胞过度增殖，从而形成肿瘤。
（4）缺失（Deletion）
ห้องสมุดไป่ตู้
(-)
oncogene
✓一些原癌基因5’上 游存在负调控序列， 该序列的缺失或突变 ，则丧失抑制癌基因 表达的能力。
cancer
✓Brukitt淋巴瘤中 c-
myc因负调控序列缺
失或LTR插入而增强 表达。
（5）基因扩增
使每个细胞中基因拷贝数增加，从而直接增 加可用的转录模板数以增加基因表达。
癌：是一群不受生长调控而繁殖的细胞，也称 恶性肿瘤。
良性肿瘤：是一群仅局限在自已的正常位置， 且不侵染周围其他组织和器官的细胞。
细胞癌变的分子基础：基因突变
一、癌基因（oncogene)
• 癌基因的分类
1. 病毒癌基因 ： (virus oncogene, v-onc) DNA病毒 (乙肝病毒)、RNA病毒（反转录病毒）
方向的基因间隔小于一定长度时，影响有效转录所 必需的染色质结构的形成，从而使这两个基因中的 一个或两个均不能转录或转录活性显著降低。
0.3kb - 5kb，最佳间隔距离与两个基因的总长度 成正相关。
（2）原癌基因终产物对基因表达的调控
1. 某种原癌基因产物对另一种原癌基因表达 的调控作用；
2. 某种原癌基因产物对自身表达的反馈调控 作用
癌基因产物通过介质传递生长刺激信号的部位有3处： ①癌基因产物本身模拟了生长因子，因而与相应的受体
作用，以自分泌的方式刺激细胞生长； ②癌基因产物模拟了已结合配体的生长因子受体，从而
在无外源生长因子时提供了促进细胞分裂的信号； ③癌基因产物作用于细胞内生长控制途径，解除此途径
对外源刺激信号的需求。
细胞水平上是隐性的， ③在突变发生的细胞类型上，抑癌基因突变可以发生
在体细胞中，也可能发生在生殖细胞中并通过生殖 细胞得到遗传。原癌基因突变只发生在体细胞中。
（4）外源信号对原癌基因表达的影响
• 细胞外信号（包括生长因子、激素、神经递质、 药物等）作用于靶细胞后，通过细胞膜受体系 统或其他直接途径被传递至细胞内，再通过多 种蛋白激酶的活化，对转录因子进行修饰，然 后引发一系列基因的转录激活。
原癌基因的特点:
广泛存在于生物界中； 基因序列高度保守； 作用通过其产物蛋白质来体现； 正常情况下表达水平很低; 被激活后，形成致癌性的细胞转化基因。
原癌基因的分类：
根据原癌基因产物在细胞中的位置，可分为： • 与膜结合的蛋白，如src基因产物； • 可溶性蛋白，如mos基因产物； • 核蛋白，如myc基因产物。
第九章疾病与人类健康
Contents
• 肿瘤与癌症 • 人免疫缺陷病毒——HIV • 乙型肝炎病毒——HBV • 人禽流感的分子生物学机制 • 严重急性呼吸系统综合症——SARS的分子机制 • 基因治疗
第一节 肿瘤与癌症
内容提要： ✓ 反转录病毒致癌基因 ✓ 原癌基因（细胞转化基因）产物及其分类 ✓ 原癌基因的表达调控 ✓ 基因相互作用与癌基因表达
2. 细胞转化基因：(cellular-oncogene, c-onc)原癌基因的 突变产物。
(一) 反转录病毒致癌基因（P339）
Rous于1910年首先发现鸡肉瘤病毒（后称劳斯肉 瘤病毒RSV），研究证明它是一种反转录病毒， 接种给鸡后可诱发肉瘤 。
1966年，85岁的劳斯获得诺贝尔奖。
1、反转录病毒颗粒结构（P339）
原癌基因
基因扩增
蛋白质结构未变化，但总量大大提高
3、基因互作与癌基因表达
（1）染色体构象对原癌基因表达的影响 基因表达不仅取决于基因本身及其相邻区域的一级 结构，也取决于其空间构象，即基因在染色体上的 空间排列和染色质的结构。当两个基因相距太近时， 往往不易形成有利于高效转录的空间结构。
• 基因领域：基因与基因之间的间隔距离 • 基因领域效应：同一DNA链上两个具有相同转录
根据原癌基因表达产物的功能，可分为： • 蛋白激酶类，如Src家族（酪氨酸蛋白激酶类） • 生长因子类 • 生长因子受体类 • GTP结合蛋白类，如Ras家族 • 核蛋白类（DNA结合蛋白），如Myc家族 • 未知功能类
原癌基因：单拷贝、正常情况下低水平 表达或根本不表达癌基因？？
当原癌基因的结构或调控区发生变异， 基因产物增多或活性增强时，使细胞过度 增殖，从而形成肿瘤。