3-吲哚马来酰亚胺类化合物的合成研究

文章编号：2096-0387 (2018) 03-0026-03

第4卷第3期 生物化工

Vol.4 No.32018 年 6 月

Biological Chemical Engineering

Jun. 2018

3-吲哚马来酰亚胺类化合物的合成研究

王伦，赵圣印+

(东华大学化学化工与生物工程学院，上海201620)

摘要：以吲哚（1 )和马来酰亚胺（2)为原料，先以0.2个当量的BF 3 _ 0Et 2为催化刺，C 1C H 2C H 2C 1为溶刺，在回流条件下 反应4 h ,生成3-吲哚琥珀酰亚胺；再以D M S 0为溶剂，1.0个当量的02〇8为氧化剂，80弋下反应4 h ,生成3-吲哚马来酰 亚胺（3a ~ 3d )的总收率为72% ~ 82%,共合成4个3-吲哚马来酰亚胺类化合物，其结构经1H N M R 、13C N M R 和M S 表征。

关键词：吲嗓；马来酰亚胺；3-吲哚马来酰亚胺；B F 3_0Et 2; K 2S 208 中图分类号：TQ251

文献标志码：A

A Novel Method to Synthesize 3-indolylmaleimides

Wang Lun , Zhao Sheng-yin

(College of Chemistry , Chemical Engineering and Biotechnology , Donghua University , Shanghai 201620)

Abstract ： 3-indolylmaleimides were prepared from maleimides and indoles . Firstly , 3-indolylsuccinimides

were obtained from indoles and maleimides in the presence of BF 3 • 0Et 2 as catalyst in C 1CH 2CH 2C 1. Then , 3-indolylsuccinimides were oxidized to 3-indolylmaleimides in the presence of K 2S 208 as oxidant in DMSO . Finally , four 3-indolylmaleimides were obtained with yields of 72% ~ 82%. Their structures were characterized w ith ^NMR , 13CNMR and MS analysis .

Key words ： Indoles ; maleimide ; 3-indolylmaIeimide ; BF 3 • OEt 2; K 2S 208

3-吲哚马来酰亚胺类化合物具有较好的抗肿 瘤活性，同时，由于其具有较好的T 7-TT 共轭体系， 使其具有较好的荧光活性，已被广泛用于药物合成 与光电材料领域[w ]。近年来，文献报道了 3-吲哚 马来酰亚胺类化合物的合成，以AcOH 为催化剂， 在回流条件下反应10 h ，再以DDQ 为氧化剂，得到 3-吲哚马来酰亚胺的收率为45% ~ 60%。该反应 收率较低，并且原料不易得，后处理困难[6_7]。本课 题组安玉龙报道了以吲哚和马来酰亚胺为原料，在

BF 3 . OEh 催化下，合成3-吲哚琥珀酰亚胺的产率为 75% ~ 92%[8]，而后祝家楠报道了马来酰亚胺、胺和 炔酯的三组分反应[9]，发现K 2S 208能较好地氧化琥珀 酰亚胺类化合物，以上反应都为3-吲哚马来酰亚胺

的合成提供了新的思路。

本文以吲哚（1)和马来酰亚胺（2)为原料， 首先以BF 3 • 0Et 2为催化剂，C 1CH 2CH 2C 1为溶剂，在 回流条件下反应4 h ,生成3-吲哚琥珀酰亚胺;再以

DM S 0为溶剂、K 2S 208 S 氧化剂，80丈下反应4h ，

合成了 4个3-吲哚马来酰亚胺（3a ~ 3d )，总收率为 72% ~ 82%,其结构经1HNMR、13CNM R 和 M S 表征。

1

实验部分

1.1仪器与试剂

SGWX -4型数字显微熔点仪，Shimadzu -470型 红外光谱仪（以KBr 作为压片），Brnker AM -400型 核磁共振仪，Shimadzu QP -2010型质谱仪;所用试剂 均为分析纯。

作者简介:王伦（1992—），男，湖北黄冈人，硕士，研究方向：马来酰亚胺衍生物的合成。

通讯作者:赵圣印（1972-)，男，天津人，博士，教授，研究方向：运用药物化学、有机化学、分子生物学和药理学等新技术与 新理论，发展全新的小分子酶抑制剂或受体拮抗剂。

第3期王伦等：3-吲哚马来酰亚胺类化合物的合成研究•11•1.2条件优化1.3合成

(1)采用二氯乙烷为溶剂，TLC监控，待吲哚 和马来酰亚胺全部转化为3-吲哚琥珀酰亚胺之后，加入1.0个当量的K2S208，反应4 h，没有目标产物生 成3a生成。（2 )在第一步反应完全后，蒸去二氯乙 烷，再分别换用四氢呋喃和甲苯两种溶剂，在80 T 下，加入1.0个当量的K2S208后发现，均没有目标产 物3a生成。（3)换用了 DMSO作为氧化步骤的溶 剂，80 1氧化4h后，发现有目产物3a生成，分离产 率为82%。当升高温度至100 1时，得到目标化合物 3a的产率为70%。（4)尝试用DMSO作为反应溶剂，一步合成目标化合物3a。但是TLC显示，吲哚与马 来酰亚胺在DMSO作为溶剂时，吲哚与马来酰亚胺不 发生反应。最终确定了 3-吲哚马来酰亚胺最优的合 成方法：第一步以二氯乙烷为溶剂，以0.2个当量的 BF3_OEt2作为催化剂，801下，TLC确定第一步反 应完全后，蒸去二氯乙烷，加入溶剂DMSO和1.0个 当量的 K2S208,在 80 下反应 4 h(Table 1,entry4 )。

图13-吲哚马来酰亚胺的合成路线

以吲哚和马来酰亚胺为原料合成3-吲哚马来酰亚胺的路线及得到3-吲哚马来酰亚胺的产率如图1所示。

R1

3a: R1=CH3,R2=CH3,R3=H, 82%;

3b: R1=Ph, R2=CH3,R3=H, 78%;

3c: R1=Ph, R2=H, R3=H, 72%;

3d: R1=Ph, R2=H, R3=5-OCH3,75%;

图2 3-吲哚马来酰亚胺类化合物的合成

1.3.1实验步骤

在100 m L圆底烧瓶中加入卩引噪4.5 mmol、马来醜亚胺4.5 m m ol和BF3 •Et20 0.9 mmol，再加入C1CH2CH2C1 12 mL，加热至80T反应（TLC监测），反 应4 h后，加入少量水淬灭该反应。而后减压蒸干溶 剂，加入 K2S2084.5 mmol、DMSO 8 m L，80T下搅拌 (TLC监测），反应4 h，待反应完毕后，加入100 mL 乙酸乙酯溶解，再加入3 X50 m L饱和NaCl溶液洗涤 3次，分离出有机相，加人无水Na2S04干燥。浓缩、拌样并柱层析，得到黄色固体3,收率为72%〜82% (得到3a〜3d的步骤类似，在此不做详述）。

表13-吲哚马来酰亚胺的合成条件优化

序列号溶剂1温度1(摄氏度）溶剂2温度2(摄氏度）时间（小时）收率（百分比）1C1CH2CH2C180C1CH2CH2C18080

2c ic h2c h2ci80THF reflux80

3c ic h2c h2ci80Toluene8080

4c ic h2c h2ci80DMSO80882

5c ic h2c h2ci80DMSO100870

6DMSO80DMSO8080C

1.3.2产物表征NMR(400MHz,DMSO-d6), 8 :3.91(s,3H),7.05(s,1H),7

3a:洗脱剂（乙酸乙酯：石油醚=1 : 8 )，得到黄.30(t,J=8.0 H z,lH),7.35(d,J=8.0 Hz，lH),7.41(d,J=8.0色固体886 1^，柱层析分离产率82%，111〜]\111(400 H z,3H),7.52(t,J= 8.0 H z,2H),7.60(d,J= 8.0 MHz,DMSO-d6), 8 ：2.86(s,3H),3.84(s,3H),6.63(s,lH), H z,lH),8.07(d,J=8.0 H z,1H),8.45(s,1H);13C NMR(101

7.18(t,J=8.3 H z,lH),7.30(t,J=8.2 H z,lH),7.66(d,J=8.2

H z,lH),8.09(d,J=8.2 H z,1H),8.51(s,1H)；13C NMR(101 M H z,CD C13) 8 38.28,50.90,58.68,125.62,126.67,127.65, 127.94,128.53,131.57,136.92,173.25,175.84; MS(EI):m/ z=240[M]+m.MHz,DMSO-d6) 8 33.66,104.87,111.54,114.39,121.12,1 22.38,123.66,126.50,127.35,127.93,129.27,132.53,135.5 1,137.79,138.96,170.68,171.16;MS(EI):m/z=302[M]+m.

3c:洗脱剂（乙酸乙酯：石油醚=1 :4 )，得到黄 色固体933 mg，柱层析分离产率72%，虫NMR(400

3b:洗脱剂（乙酸乙醋：石油醚=1 :6)，得到黄色固体1.06 g，柱层析分离产率78%，4MHz,DMSO-d6), 8 :7.08(s,lH),7.27(dt,J=8.0,15.0 Hz,2 H),7.39 〜7.43(m,3H),7.49 〜7.57(m,3H),8.07(d，

J=8.0