三阴性乳腺癌的分子分型
三阴性乳腺癌分子分型的研究进展
三阴性乳腺癌分子分型的研究进展三阴性乳腺癌（TNBC）是乳腺癌的一种特殊类型，约占乳腺癌的15%～20%。
因缺乏治疗靶点，TNBC的内分泌治疗和现有的靶向治疗效果欠佳，且常规化学治疗仅能使部分患者获益，是目前最具有侵略性和致命性的乳腺癌亚型。
根据TNBC基因表达情况对其进一步分型可为TNBC个体化治疗的发展提供新的思路，该文就TNBC的分子分型和潜在的靶向药的最新研究进展作一介绍。
【Abstract】As a specific type of breast cancer，triplenegative breast cancer （TNBC）accounts for approximately 15% to 20% of breast cancer The clinical efficacy of endocrine therapy and existing targeted interventions for TNBC is relatively low due to lack of therapeutic targets Conventional chemotherapy merely yields clinical benefits for certain patients Currently，TNBC is the most aggressive and lethal subtype of breast cancerFurther molecular subtyping based upon TNBC expression profiles provides novel thinkings to explore individual treatment of TNBC Recent research progresses on the molecular subtyping and potential targeted agents of TNBC were summarized in this article【Key words】Triplenegative breast cancer；Molecular subtypes；Targeted therapy乳腺癌是我國女性常见的恶性肿瘤之一，发病率呈持续上升趋势，三阴性乳腺癌（TNBC）约占乳腺癌的15%～20%，是乳腺癌的重要类型[1]。
三阴乳腺癌的辅助和新辅助治疗：现状与未来
122龚成成 王碧芸复旦大学附属肿瘤医院三阴乳腺癌的辅助和新辅助治疗：现状与未来乳腺癌是一类在形态学、分子生物学、临床表现以及治疗反应性上具有高度异质性的疾病。
三阴性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC ）是其中一种特殊亚型，占所有乳腺癌的12%~17%，表现为雌激素受体（estrogen receptor，ER ）、孕激素受体（progesterone receptor，PR ）及人表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）均为阴性。
此类型乳腺癌在非洲裔美国人、绝经前年轻女性及BRCA1基因突变的患者中发病率更高，且细胞分化差、有高度侵袭性，远处转移风险高，更倾向于内脏转移，有研究显示复发转移性TNBC 中位生存期仅13个月，5年生存率不到30%。
三阴性乳腺癌是基于免疫组化染色检测结果作出的临床诊断，而基底样（basal like ）乳腺癌，是通过基因芯片技术根据基因表达特征而定义的一种分子亚型。
两者有一定的重叠性，但并不等同。
一篇发表在2013年Oncologist 上的文章分析了412例三阴性乳腺癌和473例基底样型乳腺癌，其中分别有21.4%和31.5%的患者为非基底样型和非三阴性乳腺癌，进一步比较发现在三阴性乳腺癌中，基底样型较非基底样型预后更差。
由于三阴性乳腺癌缺乏内分泌治疗及分子靶向治疗的靶点，因此化疗是三阴性乳腺癌患者主要的全身治疗手段。
本文就三阴性乳腺癌的分子分型及其在新辅助与辅助治疗中的研究进展作一综述。
一、 三阴性乳腺癌分子分型三阴性乳腺癌是一类异质性疾病，Lehmann 等利用mRNA 表达谱的聚类分析将三阴性乳腺癌分为6个亚型：基底样型（basal -like 1，BL1）、基底样2型（basal -like 2，BL2）、间充质型（mesenchymal，M ）、间充质干细胞型（mesenchymal stem -like，MSL ）、免疫调节型（immunomodulatory，IM ）、雄激素受体（luminal androgen receptor，LAR ）阳性型。
HIF1a、P53在三阴性乳腺癌的表达及临床意义的开题报告
HIF1a、P53在三阴性乳腺癌的表达及临床意义的开题报告摘要：三阴性乳腺癌（Triple-negative breast cancer, TNBC）是指乳腺癌细胞不表达雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的乳腺癌亚型。
它具有高度异质性、生物学复杂性和临床挑战性。
HIF1a和P53是两种在TNBC中常见的蛋白质，它们分别参与了细胞增殖、转移、凋亡等许多重要的生物学过程。
本研究旨在探讨HIF1a、P53在TNBC中的表达情况以及与临床相关性的研究，为指导TNBC的诊断、治疗及预后评估提供一定的参考。
关键词：三阴性乳腺癌，HIF1a，P53，表达情况，临床意义一、研究背景乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，而TNBC则是其中一种亚型。
TNBC不表达ER、PR和HER2，因此基于这些分子的治疗方案对它无效。
TNBC具有较高的转移和复发率，临床上难以治愈。
因此，TNBC的治疗一直是一个热点问题。
HIF1a和P53是两种在TNBC中常见的蛋白质。
HIF1a是一种重要的转录因子，参与了许多生物学过程，如细胞增殖和移动。
P53则是细胞凋亡和生长抑制的重要调节因子。
两者的异常表达与肿瘤的发生、发展密切相关。
二、研究目的本研究的目的是探讨HIF1a、P53在TNBC中的表达情况以及与临床相关性，以期为TNBC的诊断、治疗及预后评估提供一定的参考。
三、研究内容3.1 HIF1a、P53在TNBC中的表达情况本研究将采用免疫组织化学方法检测TNBC患者组织中HIF1a、P53的表达情况，并与正常对照组进行对照分析。
同时，还将采用实时荧光定量PCR（qPCR）方法检测发现的差异蛋白质在基因水平的表达情况。
3.2 HIF1a、P53与TNBC患者临床病理特征的关系本研究将对患者的基本临床资料、病理分型、肿瘤分期、淋巴结转移情况、免疫组化检测情况等资料进行分析，以探讨HIF1a、P53的表达与患者病理特征之间的关系。
三阴乳腺癌分型及其药物治疗
三阴乳腺癌分型及其药物治疗三阴乳腺癌是指乳腺中不表达雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的一种乳腺癌类型。
因为不表达这些受体，所以无法应用常规的内分泌治疗和靶向治疗。
三阴乳腺癌的分子异质性较大，临床表现、预后和治疗反应各不相同。
目前主要分为以下几种分型：免疫分型、基线绝对中性粒细胞计数分型和癌基因组分型。
1. 免疫分型：免疫分型根据免疫组化染色分析肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的水平来判断乳腺癌的治疗反应和预后。
根据免疫组化染色分析的结果，免疫分型又分为以下几种类型：- TILs高水平（≥10%）：这种类型的患者表明肿瘤中有较高比例的T淋巴细胞的浸润，这类患者有较好的生存预后，对免疫治疗也有较好的反应。
- TILs中等水平（1-10%）：这种类型的患者表明肿瘤中有一定比例的T淋巴细胞的浸润，生存预后较好，对免疫治疗也有一定的反应。
- TILs低水平（<1%）：这种类型的患者肿瘤中几乎没有T淋巴细胞的浸润，生存预后较差，对免疫治疗反应较差。
2. 基线绝对中性粒细胞计数分型：基线绝对中性粒细胞计数的高低也是预测三阴乳腺癌治疗反应和预后的一个重要因素之一。
根据基线绝对中性粒细胞计数的水平，将患者分为以下几种类型：- 中性粒细胞计数正常：这种类型的患者预后较好，治疗反应较好。
- 中性粒细胞计数低下：这种类型的患者预后较差，治疗反应较差。
3. 癌基因组分型：根据肿瘤中特定基因的表达水平，将患者分为以下几种癌基因组分型：- 基线：没有特定癌基因组表达模式的患者。
- 亚型A：表达基因ER、PR、AR、EGFR、CK5/6的患者，这类患者对紫杉醇类药物有一定的反应。
- 亚型B：表达基因ER、PR、AR、ID4的患者，这类患者对紫杉醇类药物有较好的反应。
- 亚型C：表达基因ER、PR、ID4、ID1的患者，这类患者对顺铂类药物有较好的反应。
- 亚型D：表达基因ER、PR、EGFR、TOP2A的患者，这类患者对紫杉醇类药物和顺铂类药物的联合治疗有较好的反应。
三阴乳腺癌分型及其药物治疗
三阴乳腺癌分型及其药物治疗1. 引言1.1 三阴乳腺癌概述三阴乳腺癌是一种较为罕见但具有较高恶性程度的乳腺癌亚型，其特点是不表达雌激素受体（ER-）、孕激素受体（PR-）和人类表皮生长因子受体2（HER2-）。
这类乳腺癌通常发生在年轻女性身上，尤其是亚洲女性。
由于不表达以上三种受体，三阴乳腺癌对激素治疗和HER2靶向治疗均无效，因此其治疗相对更加困难。
三阴乳腺癌的治疗方案需要综合考虑多种因素，包括病灶大小、淋巴结转移情况、患者年龄、身体状况等，因此个性化治疗显得尤为重要。
三阴乳腺癌的发病机制至今尚不明确，但研究表明可能与基因突变、细胞凋亡失调、DNA修复机制异常等因素有关。
临床上的三阴乳腺癌患者常常表现为肿块与局部淋巴结肿大，病情进展较快，预后较差。
早期诊断和及时治疗对于提高患者的生存率至关重要。
在接下来的内容中，我们将会详细介绍三阴乳腺癌的分型、分子靶向药物治疗、化疗药物治疗、免疫治疗以及靶向药物联合化疗方案，希望能为临床医生和患者提供更多关于这一疾病的治疗信息。
2. 正文2.1 三阴乳腺癌的分型三阴乳腺癌是一种较为罕见但具有较高侵袭性和复发率的乳腺癌亚型，其中不表达雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）的肿瘤称为三阴乳腺癌。
三阴乳腺癌的分型主要包括三个亚型：基底样、克维林负型和类腺癌。
基底样型三阴乳腺癌以表达基底细胞标记物为特征，表现为高级别的细胞增殖和浸润行为，通常预后较差。
克维林负型三阴乳腺癌指在雌激素受体、孕激素受体和HER2方面均为阴性的乳腺癌，约占三阴乳腺癌的70%。
具有较高原发抗药性和转移率，治疗难度较大。
类腺癌是三阴乳腺癌中的一种亚型，表现为较特殊的形态学表现和免疫组化特征，通常预后较其他亚型乐观。
对三阴乳腺癌的准确分型可以指导相应的治疗方案的选择。
针对不同亚型的三阴乳腺癌，需要个体化的治疗策略，包括分子靶向药物、化疗药物、免疫治疗等综合治疗手段的综合应用，以达到最佳的治疗效果。
乳腺癌分子分型及治疗选择
乳腺癌分子分型及治疗选择传统的肿瘤解剖病理分期(如TNM分期，包括肿瘤大小、淋巴结转移数目、远处转移情况)对于预测肿瘤的复发转移价值不可低估，是临床上较成熟的风险评估指标。
但由于乳腺癌是一种异质性肿瘤，其在组织形态、免疫表型、生物学行为及治疗反应上存在着极大的差异，传统病理TNM分期相同的患者对临床治疗的反应及预后可能会有很大差别。
近年来，基于DNA微阵列技术和多基因RT-PCR定量检测的方法对乳腺癌进行的分子分型来预测乳腺癌的复发转移风险及其对治疗的反应，目前常将基因芯片技术的分子亚型和免疫组织化学结合起来，临床上通常应用ER、PR、HER-2 及Ki-67可将乳腺癌划分为4类分子亚型（见附表）。
由于不同分子亚型乳腺癌的临床治疗反应和生存截然不同，研究乳腺癌分子标志及分子分型对于指导临床治疗与判断预后有重要意义。
比如临床上比较棘手处理的“三阴乳腺癌”（指ER、PR及HER-2均阴性；Triple-negative breast cancer）的乳腺癌，相当于分子分型的Basal-like型分子表达（特征为基底上皮分子标志物高表达（CK5/6或17，EGFR）以及ER或ER相关基因及HER-2或HER-2相关基因低表达），约占全部乳腺癌的10%～15%。
三阴乳腺癌5年生存率不到15%，临床上往往作为一种预后差的乳腺癌类型代表。
三阴乳腺癌多见于绝经前年轻患者，内脏转移、脑转移几率较高，病理组织学分级较差，多为3级，细胞增殖比例较高，且多伴p53突变，p53、EGFR表达多为阳性，基底细胞标志物CK5/6、CK17也多为阳性。
三阴乳腺癌预后与肿瘤大小和淋巴结状况关系不大，复发迅速，1-3年是复发高峰，5年内是死亡高峰，脑转移发生率高，迅速出现远处转移而导致死亡。
“三阴乳腺癌”内分泌治疗和曲妥珠单抗（Herceptin）靶向治疗无效，治疗上依靠化疗为主，化疗敏感性差并容易产生耐药。
表：乳腺癌分子亚型的定义和治疗推荐（2011年St.Gallen共识）分子亚型定义治疗类型注释Luminal （管腔或激素受体阳性）A型ER和（或）PR阳性HER-2阴性Ki-67低表达（小于14%）单纯内分泌治疗Ki-67染色的质量控制非常重要。
晚期三阴性乳腺癌治疗进展(王雅杰)
晚期三阴性乳腺癌治疗进展上海长海医院肿瘤科王雅杰乳腺癌的分子分型Her2+Her2-enriched约占45%-60%ER 和/或PR+、Her2-、Ki67<14%约占15%，ER-/PR/Her2–，与Basal-like相关联•c-kit、层粘连蛋白、CK5/6高表达，p53及BRCAI突变率高．约占5-10%，•ER +/PR+、Her2-、Ki67≥14%Luminal A三阴性Luminal B约占15%，ER-、PR –、Her-2 +•IHC 3+（>30%的浸润性癌细胞的胞膜呈现完整的强着色）•FISH显示HER2扩增LuminalBasal-likeHER2-enrichedClaudin-lowHER2Normal Breast-likeClaudin-lowluminal/HER 2均为TN型紧密连接蛋白低表达具有干细胞特征和上皮－间质转化(EMT)的特征•ER +/PR+、Her2+、Ki67任何水平Basal-likeHer2+ve tumoursHer2+ve / ERand/or PgR+veER and/or PgR+ve image by Katie Vicari, from Prat and Perou, Nature Medicine, Aug;15(8):842-4 (2009)TNBC: 定义ER-/ PgR-/ HER2-~15% of all breast carcinomasPoorly differentiated; express cytokeratins 5/6, 17More common in younger pts, women of African descent, BRCA 1 mut carriersTriple negativeand basal-like Basalbut not triple negativeTriple negative but not basalClinical assay (IHC)Gene arrays•Basal-like:•TN中的-75%•基底细胞样：CK5/6/17•>50%P53突变•高增殖：Ki-67↑，RB和P53缺失BRCA 1突变Claudin-low:均为TN型•紧密连接蛋白低表达•具有干细胞特征和上皮－间质转化(EMT)的特征TNBC 的分子分型Perou C, The Oncologist 2011;16(suppl 1):61–70.TNBCBRCA1上皮间叶转化是癌症发生转移中的一个普遍现象,波形蛋白(Vimentin)蛋白表达上调为其中的一个主要特点细胞极性失调与肿瘤发生相关细胞黏附缺失与癌症转移相关乳腺癌的5-10%终生患病风险50-90%TNBC:复发与生存首次复发后生存–TNBC 9mo–Other 22mo远处转移–脑、肺常见–骨转移相对较少多数在5年内死亡Dent et al Clin Cancer Res 2007TNBC的治疗现状目前对TNBC的治疗尚无统一标准化疗仍是目前TNBC治疗的主要手段–铂类–紫杉类–吉西他滨–其他类(伊沙匹隆)以靶向治疗为主的新药研发不断进行探索，并取得了初步的阳性结果三阴性乳腺癌新辅助化疗1118 例患者接受T-FAC方案除pCR增加外，三阴性患者的预后更差（总生存率）非三阴性P 值265 (23)863 (77)22110.0346376<0.00017489<0.0001Liedtke et al. J Clin Oncol. 2008;26:1275-1281.CALGB9342 亚组分析:紫杉醇治疗晚期TNBCCALGB9342 1 ：三种剂量紫杉醇单药治疗MBC ，Ⅲ期，n=474–高剂量组(210 mg/m 2、250 mg/m 2)未提高患者获益1.Winner EP et al., J Clin Oncol 22:2061-2068.2.Harris LN et al., Breast Cancer Res. 2006;8(6):R66.(n=44)Non-TNBC (n=92)P 26230.702.8 4.50.0928.612.80.008明显低于其他亚型！TNBC对蒽环的敏感性MA.5 RevisitedCEF CMFBiologic # 5 Year # 5 Year pOS7190%2685%6771%6571%2171%2744%<0.0012055%2330%Basal by IHC 3551%3571%<0.0001965%2063%Cheang M et al, ASCO 2009RegimenNpCRCMF 14 1 (7%)AC 23 5 (22%)FAC 28 6 (21%)BRCA1+/TNBC:顺铂新辅助化疗BRCA1+:102 BRCA1+patientsCDDP 75 mg/m2 x 4Byrski, JCO 20094 (14%)10 (36%)5 (17%)Triple negative:•28 TNBC•CDDP also 75 mg/m2 x 4•Prospective trial•2/2 BRCA1+ had pCRSilver, JCO 20106 (22%)Trial Characteristics Regimen n°pRC Byrski BRCA1+mut carriers Not-platinum-based9014 (16%)？BRCA1+mut carriers CDDP 75mg/m2x41210 (83%) carriers)CDDP 75mg/m2x426 4 (15%) BRCA1mut carriers CDDP 75mg/m2x42 2 (100%)sporadics TNBCs (not BRCA1+mutcarriers)CDDP 75mg/m2 x4 +bevacizumab 15 mg/kgq3wk x3518 (16%)BRCA1突变TNBC顺铂敏感性Byrski, JCO 2009; Silver JCO 2009: Baselga ESMO 2010; Isakoff SABCS 2010P63/73基因表达显著增强铂类化疗敏感性Isakoff S.J. Cancer J. 2010 ; 16(1): 53–61.•ΔNp63a和TAp73为p53基因家族成员•TNBC中约1/3有此表达•铂类诱导DNA损伤后激活TAp73，从而使癌细胞凋亡•P63/73表达的细胞对铂类化疗敏感性提高10-100倍TNBC 顺铂治疗敏感人群Good platinum responseYoung age.001 low BRCA1 mRNA expression.03 BRCA1 promoter methylation.04.01 gene expression profile of E2F3 activation.03Liedtke et al. JCO 2008; 26(8): 1275-81新辅助化疗pCR患者的总生存有改善三阴性乳腺癌新辅助化疗新辅助化疗pCR与分型TNBC ：pCR与DFS伊沙匹隆对三阴性乳腺癌的作用临床试验试验分期治疗方案三阴性患者结局Pivot III对蒽环或紫杉伊沙匹隆+XelodaXeloda 单药ORR改善(27% vs 9%)PFS延长（4.1 vs 2.1月)新辅助治疗伊沙匹隆pCR=26%最常见的毒副反应为神经毒性TNBC：靶向治疗TNBC其他的潜在靶点Cell CycleTranscriptional ControlmTOR/Akt PathwayEGFR tyrosine kinasec-KIT tyrosine kinaseDNA Repair pathway-platinumagents, PARP inhibitorsdasatinib, sunitinib cetuximabTrabedectin, brostacillin贝伐单抗联合二线化疗治疗TNBC 的疗效紫杉醇90mg/m2 d1,8,15 q4w ；175 mg/m2 d1,8, q3w ；多西他赛75-100 mg/m2 d1,8 q3w 吉西他滨1250 mg/m2 d1,8 q3w 卡培他滨1000 mg/m2 bid d1-14 q3w 长春瑞滨30 mg/m2 d1,8,15q3w贝伐单抗或安慰剂(15 mg/kg q3w 或10mg/kg q2w)化疗+安慰剂化疗+贝伐单抗HER2阴性局部复发/转移乳腺癌紫杉类或研究者决定化疗方案2:1从诊断到第1次进展时间RIBBON-2研究亚组分析治疗直至疾病进展；进展后允许两组交叉二线化疗联合贝伐单抗治疗TNBC人群PFS显著获益，OS有延长趋势吉西他滨/nab紫杉醇联合贝伐单抗：•n=30，其中TNBC13例(44.8%)•给药方式PFSORR、OS、安全性给药时间d1, d15; q4w d1, d15; q4w10mg/kg静脉d1, d15; q4w1例患者不符合入组标准，未纳入分析一线治疗单中心、开放标签的II期研究吉西他滨/nab紫杉醇联合贝伐单抗：结果<30%总患者(n=29)TNBC(n=13)完全缓解(CR)8(27.6%)5(38.4%)部分缓解(PR)14(48.3%)4(30.7%)5(17.2%)2(13.4%)2(6.9%)2(13.4%) (CR+PR+SD)27(93.1%)11(84.6%)18.8 6.6-35.810.6% 0.6-36.877.2% 51.1-90.5%82.5% 46.1-95.3%吉西他滨/nab 紫杉醇联合贝伐单抗：结果1.00121824时间(月)ER 阳性三阴性月PFS(%)95% CI 664.544.0-79.11243.024.7-60.11818.86.6-35.9中位PFS ：10.4个月(95%CI ：5.6-15.2)CALGB 40502-NCCTG N063H-CTSU 40502计划N=900()分层•紫杉类辅助•ER/PR状态试验组1：纳米紫杉醇150mg/m2/周+贝伐单抗10mg/kg q2wks2对照组：紫杉醇90mg/m2/周+贝伐单抗10mg/kg q2wks1试验组2：伊沙匹隆16mg/m2/周+贝伐单抗10mg/kg q2wks3每2个周期后重新分期直至PD•所有化疗方案使用3周，停1周•6个周期后如果CR/PR/SD,患者可以停止化疗，继续贝伐单抗单药治疗一线治疗局部复发或转移性乳腺癌III期研究PFS分析ER+TNBCHR P值95%CI0.0194 1.05-1.810.0006 1.22-2.08HR P值95%CI 纳米紫杉醇vs紫杉醇0.930.73540.62-1.40伊沙匹隆1.460.06470.98-2.183度以上不良事件纳米紫杉醇(n=258)紫杉醇(n=262)伊沙匹隆(n=237) 21%12%P=0.00460%P=0.000244%56%P=0.00579%55%59%TBCRC001：西妥昔联合卡铂治疗TNBC既往接受≤3种化疗未接受过铂类或EGFR抑疾病进展迅速mPFS: 2.0个月后加用卡铂(AUC=2,3)四周多中心、随机II 期临床研究西妥昔单抗(400mg/m 2首剂，联合250mg/m 2qw)+卡铂(AUC=2,3)N=71西妥昔单抗单药*(400mg/m 2首剂，250mg/m 2qw)N=31研究设计：西妥昔联合卡铂研究结果一线治疗二线治疗三线治疗14%31%17%PR 在一、二、三线治疗中无差异疗效西妥昔单抗组%(n) (n=31)西妥昔单抗联合卡铂组%(n)(n=71)客观缓解率(RR)6% 18%(13)9%(6)27%(19)肿瘤缓解情况PRAP1治疗TNBCPARP1抑制剂能阻止BRCA1和BRCA2修复受损的双链DNA,而导致细胞死亡或细胞调亡吉西他滨/卡铂联合Iniparib治疗TNBC吉西他滨/卡铂联合Iniparib治疗TNBC吉西他滨/卡铂联合Iniparib 治疗TNBC多中心随机化Ⅲ期研究z 吉西他滨1000mg/m 2,IV,d1,8;卡铂AUC 2, IV,d1,8z Iniparib 5.6 mg/kg , IV,d1,4,8,11z 在初步分析时有96%(n=152)的患者交叉至GCI 组N=261GC+ Iniparib(GCI)q3wN=258吉西他滨+卡铂(GC * )q3w•IV 期三阴性乳腺癌•ECOG PS 0-1两者之一达，安全性，耐受疾病进展后允许交叉至GCI 组O'Shaughnessy, et al. 2011 ASCO. Abstract #1007结果：PFS和OSITT探索性分析：二/三线ITT人群GCI组有潜在获益OS引发思考Ⅱ期研究结果令人振奋，为何Ⅲ期研究结果却是阴性？研究启示PARP1抑制剂能阻止BRCA1和BRCA2修复受损的双链DNA,而导致细胞死亡或细胞调亡–入组患者BRCA1相关乳腺癌具体情况？–两组患者的其他相关分子标记物分析？Trial Characteristics Regimen n°pRC BRCA1+mut carriers Not-platinum-based9014 (16%)BRCA1+mut carriers CDDP 75mg/m2x41210 (83%) carriers)CDDP 75mg/m2x426 4 (15%) BRCA1mut carriers CDDP 75mg/m2x42 2 (100%)sporadics TNBCs (not BRCA1+mutcarriers)CDDP 75mg/m2 x4 +bevacizumab 15 mg/kgq3wk x3518 (16%)BRCA1突变TNBC顺铂敏感性Byrski, JCO 2009; Silver JCO 2009: Baselga ESMO 2010; Isakoff SABCS 2010 ByrskiHope S. Rugo SABCS 2011 YIR 6.15.2011紧密连接蛋白TNBC分子图谱Prat and Perou, Molecular Oncology, Nov 24, 2010TNBC异质性Prattet al. Breast Cancer Res, 2010.Basal-like•Up to 19% are ER+Claudin-low•Up to 33% are ER+Data from the UNC337,NKI1295, MDACC133 databasesBIG-NCI NABCG合作性研究：定量激素受体，TNBC和分子亚型Maggie Chon U Cheanget al. 2012 ASCO Abstract #1008定义：ER,PgR和HER2为阴性–ASCO/CAP指南ER/PgR 阴性<1%染色 HER2 IHC 0-1+,2+ FISH比<1.8–临床研究中ER和PgR 的临界值多变(<10%,5%或<1%)ER/PgR如何定义才能最好地表明TNBC潜在的生物学特性 排除由激素(luminal)或HER2介导的肿瘤研究目的和方法通过大型前瞻性研究中的数据来判断，ER和PR定量分层(IHC)来确认分子亚型的意义固有亚型(PAM50研究版本)–FFPE组织进行qPCR50得到的基因序列–基底样乳腺癌(BLBC)–HER2-E–Luminal A–Luminal B–正常数据分析–ANOVA plots 和Fisher’s精确检验临床确认由中心注册的解剖病理医生来集中回顾TNBC定义–HER2: IHC 0或1+ 和FISH 2+–使用IHC对ER，PR定量检测ER和PgR的范围：1-10%，任一不得>10%如果ER/PR>10%,则视为阳性所有研究中TNBC按照ER/PgR的截点确立的亚组频率结果：CUT-OFF 1-10%和ER/PR>10%组对治疗的疗效不同 -20%的TNBC为HER2富集(但临床HER2-)提示：检测方法的统一对研究结果的解读十分重要总结TNBC是临床检测中受体阴性的一类乳腺癌，包含多个分子亚型，缺乏有效治疗方法，预后差铂类是治疗TNBC敏感的化疗药物，其最佳组合等临床研究有待于深入PARP抑制剂等靶向药物的疗效因分子标记物的不同可能对治疗结果的影响较大。
mcf7分子分型
mcf7分子分型
MCF7是一种乳腺癌细胞系，属于ER阳性乳腺癌。
MCF7细胞系是乳腺癌
细胞系中较为常见的一个，它是雌激素受体阳性（ER+）的细胞系，这意味着它对雌激素具有较高的亲和力和依赖性。
MCF7细胞系的分子分型有多种，常见的包括：
1. Luminal A型：这种类型的乳腺癌细胞通常表达高水平的ER和PR（孕
激素受体），但HER2基因扩增和蛋白表达较低。
这种类型的乳腺癌对激素治疗和内分泌治疗敏感，预后相对较好。
2. Luminal B型：这种类型的乳腺癌细胞也表达高水平的ER和PR，但HER2基因扩增和蛋白表达较高。
这种类型的乳腺癌对激素治疗和内分泌治疗有一定敏感性，但可能对化疗和靶向治疗更敏感。
3. HER2过表达型：这种类型的乳腺癌细胞HER2基因扩增和蛋白表达较高，ER和PR表达较低。
这种类型的乳腺癌对化疗、靶向治疗和曲妥珠单抗治疗敏感，但可能对激素治疗不敏感。
4. 三阴性乳腺癌：这种类型的乳腺癌细胞ER、PR和HER2基因表达均为阴性。
这种类型的乳腺癌对激素治疗、内分泌治疗和靶向治疗不敏感，通常需要采用化疗等治疗方案。
需要注意的是，MCF7细胞系的分子分型并不是绝对的，不同的实验条件和研究结果可能会有所不同。
因此，在实际的实验设计和研究中，需要根据具体情况进行分子分型分析和验证。
乳腺癌患者生存率与分子分型
乳腺癌患者生存率与分子分型乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，其发生率在不断上升。
乳腺癌的治疗是一个复杂的过程，包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗等。
治疗效果的评判是乳腺癌治疗的关键之一。
其中，乳腺癌患者的生存率是评价治疗效果的重要指标之一。
但是，乳腺癌患者的生存率受到多种因素的影响，其中分子分型是一个重要的因素。
分子分型是指根据乳腺癌分子分析的结果，将乳腺癌分为几种不同的亚型。
现有的分子分析方法主要包括基因芯片、转录组测序等。
在乳腺癌中，最常用的分子分型方法是根据ER（雌激素受体）、PR（孕激素受体）和HER2（人类表皮生长因子受体2）状态将乳腺癌分为四类：ER+/PR+/HER2-（luminal A）、ER+/PR+/HER2+（luminal B）、ER-/PR-/HER2+（HER2过表达型）、三阴性乳腺癌（TNBC）。
随着对分子分型的研究深入和分子分析技术的不断进步，我们发现不同分子分型的患者的生存率存在显著差异。
以近年来的研究为例，一项关于中国乳腺癌患者生存率的调查发现，三阴性乳腺癌的患者相对于其他亚型的患者，其病死率更高，生存期更短，而luminal A亚型患者则具有最好的生存率；Lu W. 等人对乳腺癌的分子分型与治疗结果进行了分析，结果表明，HER2过表达型和TNBC患者的局部复发率更高，远处转移率更快，生存率更低；Joanne E. et al. 的一项研究发现，ER+/HER2-乳腺癌与ER+/HER2+乳腺癌对内分泌治疗的反应不同。
以上研究结果表明，不同分子分型的乳腺癌患者其生存率和治疗结果存在显著差异。
而这种差异主要源于各亚型的生物学特性不同。
例如，HER2过表达型和TNBC乳腺癌细胞的增殖速度快，易产生远处转移；而luminal A亚型乳腺癌则对内分泌治疗敏感，生长缓慢。
因此，根据患者的分子分型制定个性化的治疗方案十分必要。
个性化治疗是将患者的病理学特征、分子生物学标志等个体差异因素纳入治疗的考虑范畴，根据患者的分子分型和特点制定具有针对性的治疗方案，以提高治疗效果。
转移性三阴性乳腺癌的新型药物治疗进展PPT
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TNBC的分子分型研究进展
基底样细胞型的特性
帕博利珠单抗的疗效
帕博利珠单抗单药治疗TNBC的疗效欠佳，未能显著改善患者总生存期。
阿维鲁单抗和阿替利珠单抗的效果
阿维鲁单抗和阿替利珠单抗的单药治疗同样对TNBC的疗效有限。
其他免疫治疗药物的研究进展
KN046 联合白蛋白结合型紫杉醇治疗 晚期TNBC患者，具有安全性和有效性 。
mTNBC的ADC药物研究进展
靶向HER-2的ADC治疗药物
T-DXd药物介绍
T-DXd是一种新型的抗体偶联药物 ，由新型DNA拓扑异构酶Ⅰ抑制剂 DXd、人源化抗HER2免疫球蛋白 G1抗体和可裂解的四肽连接子组成 。
ICIs单药治疗的效果
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帕博利珠单抗的疗效
帕博利珠单抗单药治疗 TNBC 的疗效欠佳 ，未显著改善总生存期。
阿维鲁单抗的效果
阿维鲁单抗作为 ICIs 单药治疗 TNBC 的疗 效同样有限。
其他ICIs药物的治疗效果
其他如阿替利珠单抗、阿特珠单抗等ICIs单 药治疗mTNBC的疗效也提示有限。
ADC药物如T-DXd和戈沙妥珠单抗，可显著提高患者生存期和生活质量， 改善预后。
感谢观看
间充质样干细胞型的特性
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帕博利珠单抗的疗效
帕博利珠单抗作为ICIs单药治疗，并未显著改善患者总生存期。
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阿维鲁单抗的效果
阿维鲁单抗作为ICIs单药治疗，同样提示其对于mTNBC的疗效有限。
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其他免疫治疗药物的效果
其他如阿替利珠单抗、阿特珠单抗等ICIs单药治疗mTNBC的疗效也显示有限。
三阴性乳腺癌
E1199（常规化疗or密集型）
剂量密集化疗是指相对于传统的每 3 周 1 次的最大耐受剂量 （maximum tolerated dose，MTD）化疗，采用 MTD 或较小剂量但给药间隔时间缩短的化疗。
例如：紫杉醇传统给药为 175 mg/m² q3w，而常见的紫杉醇密集化疗方案包括 80～90 mg/m² qw 或 175 mg/m² q2w。白蛋白紫杉醇传统给药为 260 mg/m² q3w，而常见白蛋 白紫杉醇密集化疗方案为 100～150 mg/m² qw 或 125 mg /m² d1，d8，±d15 q3w/ q4w。
CALGB9741（常规化疗or密集型）
早在20年前，Norton教授提出三种提高化疗疗效的设想： ①提高每个周期化疗药物的剂量； ②缩短化疗间隔周期； ③采用续贯化疗的方式。 CALGB9741临床研究结果公布，2周剂量密集型化疗方案较常规3周化疗方案可以提高患者无 病生存率（84% vs 75%）。基于CALGB9741研究结果，2005年NCCN指南将剂量密集型化疗作 为新辅助和术后辅助治疗的首选推荐。
US9735（TC or AC）
晚期解救治疗
临床研究：CBCSG 006 Impaission130 OlympiAD 304 BG01-1312L
2021晚期解救治疗更新部分
CBCSG 006
CBCSG 006 （铂类有效性）
CBCSG006研究表明，对于不加选择的TNBC患者，顺铂+吉西他滨对比紫杉醇+吉西他滨方案可延长 PFS 1.2个月 （7.7个月vs 6.5个月） ，且含铂方案组的ORR也更高，从49%提高到64%。
SYSUCC-001(卡培他滨维持治疗）
“三阴性乳腺癌”资料汇整
“三阴性乳腺癌”资料汇整目录一、三阴性乳腺癌临床病理特点及预后因素分析二、三阴性乳腺癌的研究进展三、基于网络药理学和实验验证探讨中药枇杷叶抑制三阴性乳腺癌的分子机制四、三阴性乳腺癌治疗的研究进展五、阿特珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇治疗晚期三阴性乳腺癌的期临床试验IMpassion130研究解读六、三阴性乳腺癌及其研究进展三阴性乳腺癌临床病理特点及预后因素分析三阴性乳腺癌是一种特殊的乳腺癌类型，其特点是雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体-2（HER-2）均表达阴性。
这种类型的乳腺癌在病理特点和预后因素上与其它类型的乳腺癌有所不同。
本文将探讨三阴性乳腺癌的临床病理特点以及影响预后的因素。
病理组织学特点：三阴性乳腺癌在病理组织学上通常表现为高增殖活性、高侵袭性以及高转移性的特征。
肿瘤细胞分化程度低，恶性程度高。
生物学行为：三阴性乳腺癌的生物学行为较为独特，通常在早期就出现局部复发和远处转移。
相较于其他类型的乳腺癌，其预后较差。
遗传学特征：三阴性乳腺癌与BRCA1基因的突变密切相关。
约10-20%的三阴性乳腺癌患者携带BRCA1或BRCA2基因突变。
年龄：年轻的三阴性乳腺癌患者预后通常较差。
这可能是因为年轻患者的肿瘤细胞分化程度更低，恶性程度更高。
肿瘤大小和分期：肿瘤的大小和分期是影响三阴性乳腺癌预后的关键因素。
早期发现和治疗可以显著提高生存率。
淋巴结状态：淋巴结状态是预测三阴性乳腺癌预后的一个重要指标。
如果肿瘤已侵犯淋巴结，患者的预后将显著变差。
肿瘤细胞增殖活性：肿瘤细胞的增殖活性是预测三阴性乳腺癌预后的重要生物学指标。
高增殖活性的肿瘤细胞通常对化疗药物更为敏感，但同时也具有更高的复发风险。
BRCA基因突变：携带BRCA1或BRCA2基因突变的三阴性乳腺癌患者预后较非突变患者差。
这可能是因为这些基因突变的肿瘤对现有治疗方法的反应较差。
治疗方法：化疗是三阴性乳腺癌的主要治疗方法，但随着新药研究的进展，靶向治疗和免疫治疗也逐渐应用于临床，为患者提供了更多的治疗选择。
乳腺癌的分子分型
乳腺癌的分子分型乳腺癌是女性中最常见的恶性肿瘤之一，其发病率逐年增加。
然而，在乳腺癌的治疗中，不同的患者对不同治疗方案的治疗效果各异。
为了更好地进行个体化治疗，科研人员致力于研究乳腺癌的分子分型，以便更好地选择治疗方案。
乳腺癌的分子分型是通过研究肿瘤细胞的基因表达谱，将乳腺癌分为不同的亚型。
每个亚型具有不同的生物学特征和临床表现，对应着不同的治疗策略。
目前，常见的乳腺癌分子分型包括以下几种：1. 激素受体阳性（HR+）乳腺癌：约70％的乳腺癌患者为HR+阳性，这意味着肿瘤细胞对雌激素或孕激素呈阳性反应。
HR+乳腺癌可以进一步分为雌激素受体阳性（ER+）和孕激素受体阳性（PR+）。
针对HR+乳腺癌，内分泌治疗是首选的治疗方法，例如雌激素受体拮抗剂或调节剂。
2. HER2过表达型乳腺癌：约15％-20％的乳腺癌患者表达过量的HER2蛋白。
HER2阳性乳腺癌具有较高的侵袭性和复发风险。
针对HER2阳性乳腺癌，靶向治疗药物如曲妥珠单抗已被广泛应用，能够抑制HER2信号通路的异常激活。
3. 三阴性乳腺癌：约15％的乳腺癌患者不表达ER、PR和HER2，被称为三阴性乳腺癌。
这种类型的乳腺癌通常具有较高的恶性程度和预后不良。
治疗上，化疗是主要的治疗手段。
除了上述三种主要的分子分型外，还有一些较为罕见的亚型，如Basal-like乳腺癌和Luminal B乳腺癌等。
这些分子分型不仅在指导治疗方案选择上具有重要意义，也对乳腺癌的预后评估和研究提供了有力的依据。
近年来，随着高通量测序技术的不断发展，乳腺癌分子分型领域取得了重大突破。
精确的分子分型能够帮助医生更好地根据患者的肿瘤特征进行个体化治疗，提高疗效，并减少不必要的治疗副作用。
另外，乳腺癌分子分型的研究也为乳腺癌的发生机制和进展提供了突破口，为新的药物研发和治疗策略的探索提供了理论基础。
总结起来，乳腺癌的分子分型对于乳腺癌的治疗和预后评估具有重要意义。
分子分型可帮助医生选择最合适的治疗方案，并为乳腺癌的个体化治疗提供有力的支持。
三阴乳腺癌分型及其药物治疗
三阴乳腺癌分型及其药物治疗背景乳腺癌是世界上女性最常见的恶性肿瘤之一，越来越受到社会的关注。
根据统计数据显示，乳腺癌在中国已经成为女性首位致死的癌症，给家庭和社会带来了巨大的经济负担。
乳腺癌的分子分型可以帮助医生更好地为患者制定个性化的治疗方案，提高治疗效果，降低治疗风险和副作用。
三阴乳腺癌是一种病情相对较重的乳腺癌亚型，其生物学特征不同于其他亚型，因此需要特别关注和针对治疗。
方法本文通过对国内外相关文献的综述和分析，总结了三阴乳腺癌的生物学特征、分型方法和药物治疗方案等方面的研究，为指导患者的诊疗提供有益的参考。
结果（一）三阴乳腺癌的生物学特征1. HER2阴性：三阴乳腺癌是指在免疫组化检测中ER、PR和HER2均呈阴性表达的乳腺癌，占乳腺癌患者的15%至20%。
2. 病理类型多样：三阴乳腺癌的病理类型包括：浸润性导管癌、浸润性小叶癌、乳头状癌、黏液癌、实变型癌、癌内乳头状瘤和乳腺炎样癌等。
3. 分子分型复杂：根据基因表达谱以及免疫组化技术，将三阴乳腺癌分为四种亚型：基底样乳腺癌（Basal like breast cancer, BLBC）、基底样1型乳腺癌（Basal-like 1 breast cancer，BL1）、基底样2型乳腺癌（Basal-like 2 breast cancer，BL2）和免疫反应型（immunomodulatory, IM）亚型。
4. 预后相对较差：三阴乳腺癌的预后相对较差，容易转移和复发，对治疗的要求较高。
（二）三阴乳腺癌的分型方法1. 基因表达谱法：该法是通过对组织样本进行基因芯片技术或RNA测序，分析癌细胞基因表达的模式，从而分类乳腺癌。
2. 免疫组化技术：该技术是通过特定的抗体，检测癌细胞的蛋白表达特征，以此来确定乳腺癌的分子类型。
3. 综合测定法：该法是根据肿瘤的免疫表型、临床和病理特征和基因表达谱等综合判断乳腺癌的分子亚型。
三阴乳腺癌不仅化疗效果差，发生转移和再发的风险也较高，需要制定个性化的治疗方案。
乳腺癌分子分型
小结
• 乳腺癌是一种高度分子异质性疾病 • 分子特异性—基因表达谱技术—免疫组化 技术—临床病理分类—大样本实验的回顾 及分析—相关数据—分子分型—综合治疗 方案—研究重点------------------
基因功能缺失
临床特点
患者特征 诊断时年龄小 非裔美国人 BRCA1突变型乳腺癌 肿瘤特征 组织学上呈导管癌或混合型 组织学分级高 治疗及预后情况 预后差 对初始化疗敏感 靶向治疗作用仍未知 早期复发转移风险高
乳腺癌分子分型的意义
• 不同亚型的乳腺癌在总生存期和无复发生存期上存在显著 差异 • Luminal A型的预后较好，而基底样乳腺癌的预后较差。 三阴性乳腺癌患者的总生存期劣于非三阴性乳腺癌患者。 三阴性乳腺癌患者无论淋巴结状态如何，均更易出现早期 复发。 • 三阴性乳腺癌的复发高峰出现于最初3年，并且尽管三阴 性乳腺癌组有更多患者接受了化疗，无论是入组至随访阶 段，还是随访的最初5年内，其远处转移、死亡、乳腺癌 特异死亡风险都显著高于非三阴性乳腺癌患者，但在5年 后差异不明显。基底样乳腺癌（三阴性居多）相对于其他 亚型，对含蒽环类的AC方案的近期疗效较好，但并没有 转化为总生存期获益。
Herceptin 治疗HER-2过表达早期乳腺癌有益
• 患者3年复发风险降低了50% • NASBP B-31和NCCTG N9831中的2年死亡 率降低了1/3 • HERA和BCIRG 006中的总生存率有升高趋势
三阴性乳腺癌
• 大多数三阴性肿瘤有基底样的表达谱 • 大多数基底样乳腺癌呈“三阴性”状态 • 两个类型之间仍有30%不一致
• 以RNA为基础的基因芯片是判断乳腺癌亚型的金标 • 准，但因为技术及需要冷冻肿瘤组织的原因在临床 • 上这些检测并不是常规进行的
2020乳腺癌luminal分型标准
2020乳腺癌luminal分型标准乳腺癌是乳腺组织中最常见的一种恶性肿瘤，根据乳腺癌的分子分型，可分为Luminal A、Luminal B、HER2阳性和三阴性乳腺癌等不同类型。
其中，Luminal A型乳腺癌和Luminal B型乳腺癌是乳腺癌中最为常见的两种类型。
在临床上，准确地识别乳腺癌的分子分型对于指导治疗方案的选择和预后判断具有重要意义。
Luminal A型乳腺癌是一种激素受体阳性（ER+和/或PR+）且HER2阴性的乳腺癌。
该类型的乳腺癌通常具有较低的增殖指数和较好的预后，患者的生存率相对较高。
Luminal A型乳腺癌主要发生在更年期后的女性，并且多数为年龄较大的患者。
此外，Luminal A型乳腺癌在组织学表现上常呈现低核分裂率和低组织学分级，具有较小的肿瘤大小和较好的分化程度。
Luminal B型乳腺癌是另一种激素受体阳性（ER+和/或PR+）的乳腺癌类型，但与Luminal A型乳腺癌相比，Luminal B型乳腺癌通常具有较高的细胞增殖指数。
Luminal B型乳腺癌的患者相对而言预后较差，生存率较低。
Luminal B型乳腺癌的病理特点是细胞增殖活性高，肿瘤的组织学分级较高，核分裂活跃，肿瘤体积较大。
判断乳腺癌的Luminal A和Luminal B分型主要依靠对激素受体和HER2的免疫组织化学检测结果和分子生物学分析。
免疫组织化学检测主要是通过检测细胞的激素受体（如ER和PR）和HER2的表达情况来确定乳腺癌的分子分型。
分子生物学分析则是通过检测肿瘤细胞中相关基因的表达水平，包括ER、PR、HER2、Ki-67等指标，来更准确地识别乳腺癌的分子分型。
根据国际乳腺癌研究组织（International Breast Cancer Study Group，IBCSG）和美国乳腺病理学家学会（American Society of Breast Pathology，ASBP）等权威机构的建议，通常将表达ER和/或PR的乳腺癌定义为激素受体阳性（HR+），HER2阴性（HER2-)的乳腺癌作为Luminal A型，而表达ER和/或PR，且HER2阳性（HER2+)的乳腺癌定义为Luminal B型。
三阴型乳腺癌并不全部都是基底样型
三阴型乳腺癌并不全部都是基底样型乳腺癌的分子分型中，有一类是基底样型：主要的指标就是ER/PR和HER2都是阴性，因此很多患者也把这个基底样型认为就是三阴乳腺癌（TNBC）。
在医学上认为三阴型乳腺癌的侵袭性强、短期内容易复发或转移，预后差。
属于治疗难度较大的一种分型。
三阴型乳腺癌并没有单独的靶向药物供使用，目前仍以放化疗方案为主；唯一的进展是去年美国FDA刚刚批准有BRCA1/2缺失的患者可以使用哌柏西利（爱博新）进行治疗，但来自医院用药的数据还没有披露。
实际上从严格的医学检查看，三阴型乳腺癌与基底样型乳腺癌并不是完全相同的。
第一项研究通过对三阴乳腺癌进行DNA和RNA检测的研究发现了四种亚型：Luminal雌激素受体型、间质性、基底细胞样免疫抑制型和基底细胞样免疫激活型。
第二项研究根据免疫组化染色检查确定的三阴乳腺癌肿瘤，以明确其是否符合基底细胞亚型的基因表达谱。
结果发现只有71%的三阴乳腺癌可以归为基底细胞样亚型。
第三项研究是对已经确诊为基底样型的患者与三阴型进行对比，77%的基底细胞样肿瘤为IHC三阴性。
从上面提到的基底细胞样乳腺癌的特征是“基底簇”基因组表达、增殖簇基因组表达，以及激素受体和HER2相关基因低表达。
基底簇是独特的基因簇，包含表皮生长因子受体1（HER1）、基底细胞角蛋白5/6以及c-Kit。
三阴乳腺癌其他亚型具有不同的基因表达特征，包括2种基底细胞样亚型(BL1和BL2)、免疫调节型、间质型、间质干细胞型以及Luminal雄激素亚型。
特征明确的其他亚型包括密封蛋白低表达亚型和干扰素富集亚型。
对基因表达的分析也有类似的显示，三阴乳腺癌中的抑癌基因p53（或TP53）和多个DNA修复基因（例如BRCA）突变或表达异常，也与使用化疗治疗耐药有关。
后两个研究结果可以看出，三阴乳腺癌与基地细胞亚型的只有71-77%，并不能小看这些差异，因为对于治疗来说差别很大。
需要新的研究试验来统计如何治疗效果更好，哪种方案的用药剂量、给药时间等等，对比有效率、生存期等等，并最终做出调整。
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Triple negative
but not basal
Clinical assay (IHC)
Triple negative
and basal-like
Gene arrays
Basal
but not triple negative − 15-40% 是ER+, PR+
或 HER2+
Leslie K. et al. Adv. Anat. Pathol. 2007; 14: 419-430
Goldhirsch A, et al. Ann Oncol 2011; 22:1736-1747.
三阴性乳腺癌(TNBC)的概念
• ER- / PgR- / HER2-（2005年开始提出）
– ER/PR 阴性：IHC 检测 <1%的肿瘤ER/PR阳性表达 – HER2阴性：IHC检测0/1+，FISH检测0/1+/2+
腔型/雄激素受体型（ luminal/androgen receptor，LAR ） 是分化程度最高的乳腺癌亚型，该亚型不表达TNBC传统常 见的基底样型，而是表达 Luminal 型上皮的细胞特征、并且 雄激素受体（androgen receptor，AR）阳性。
Metzger-Filho等对TNBC的异质性进行了研究，将TNBC细 分为基底样型、BRCA相关性亚型、CK和EGFR高表达亚型 、Claudin-low亚型、其他病理亚型和免疫系统亚型6种亚型 。
基底样型（BLBC）的概念，目前许多研究小组建议采用免 疫组织化学检测代替基因芯片来诊断基因组学所定义的 BLBC，BLBC定义为基底细胞角 蛋 白（basal cytokeratins ，CKs）中 CK5/6 和（或）CK14、CK17阳性者。
BRCA基因致病性突变与乳腺癌有关，与TNBC关系更为密 切。BRCA1突变携带者的乳腺癌绝大多数（60%～80%） 为TNBC。BRCA1基因在乳腺癌突变的比例为4%～11%， 而在TNBC中为16%～34%。
Claudin-low（CL）亚型以间叶细胞表型为特征，低表达如紧密连接蛋白 （Claudin 3、4、7）及E-钙黏蛋白的细胞间连接蛋白，生物学观点认为 CL亚型代表最原始的肿瘤。
Basal-like
HER-2
“Normal”
Luminal B
Luminal A
Chareles M. Perou et al. Nature 2000; 406: 747-752
乳腺癌的分子分型（2011）
St. Gallen共识：乳腺癌首次被分为不同的亚型（根据蛋白分子表达）
Luminal Ab Luminal B (HER2-)b
此型大多侵袭性强，预后凶险。 EGFR的单克隆抗体西妥昔单抗在 TNBC的细胞实验中亦观察到具有一定的作用效果。但临床数据令人失 望。
TNBC只有免疫应答基因高表达与较好的预后显著相关，其 他基因改变并非其独立预后因素。
最近的临床研究证实，肿瘤组织中淋巴细胞浸润（TILs）是 TNBC的独立预后因素，TILs者预后较好，TILs每增加10% ，局部复发风险降低 14%（P=0.02），远处转移风险降低 18%（P=0.04），死亡风险降低19%（P=0.01）。
J Clin Invest-2011-121N7-2750-67
Burstein等通过基因组分析将TNBC分为腔型/雄激素受体型 （luminal/androgen receptor，LAR）、间质型（ mesenchymal，MES）、基底样/免疫抑制性（basallike/immune-suppressed，BLIS）、基底样/免疫激 活 型（ basal- like/immune activated，BLIA）4 个 亚型。
LAR 管样雄激素受体型，高表达AR，bicalutamide敏感 UNS 不确定的亚型
BL1, basal-like 1; BL2, basal-like 2; IM, Immunomodulatory; M, Mesenchymal; MSL, mesenchymal stem–like; LAR, luminal androgen receptor
ER和/或PR
是
HER2+
否
是
否
Ki67a
低 高
Luminal B (HER2+)是ຫໍສະໝຸດ 是任何HER2
否
是
任何
基底样 / TNBC
否
否
任何
a Ki67的截点“可能变化”
b 绝大部分专家团成员同意对于经过其他检测后仍存在不确定性的内分泌敏感患者， 应使用21-基因标记(Oncotype DX)来预测化疗的疗效，但大部分同意70-基因标记 (MammaPrint)对化疗的预测价值尚未得到充分地确立
对于CL亚型乳腺癌发生机制及影响因子的探索也是近年的研究热点。近 期有研究发现，STAT3在CL亚型乳腺癌的肿瘤干细胞中首先被激活，导 致肿瘤的发生发展，因而针对STAT3的靶向治疗将给CL亚型乳腺癌患者 带来获益。
EGFR的高表达在大多数TNBC的发生发展中起重要作用。EGFR在 TNBC中表达水平高，并且经上皮生长因子作用后可发现TNBC细胞系中 EGFR的磷酸化导致包括 MEK/ERK和PI3K/Akt通路在内的下游信号转导 通路的激活，从而抑制肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤细胞增殖、转移及血管 生成，促进肿瘤发展。
三阴性乳腺癌的分子亚型
乳腺癌的分子分型（2000） 通过cDNA微阵列技术分析乳腺癌基因表达特征，将乳腺癌分为5个亚型：
• 导管A型（Luminal A） • 导管B型（Luminal B） • Her-2过表达型（Her-2 overexpression） • 基底样型（Basal-like，BLBC） • 正常型（Normal-like）
TNBC的7种亚型Lehmann等
BL1 基底细胞样1型和基底细胞样2型，高表达细胞周期和 DNA损伤反应基因，高KI-67，对铂类药物敏感
BL2
免疫调节型，高表达免疫因子、细胞因子等信号途 IM
径基因，大量与侵袭有关的免疫细胞浸润
M MSL
间充质样细胞型和间充质样干细胞型，富含上皮－间 质转化EMT的特征和生长因子途径基因，对mTOR和 abl/src抑制剂敏感