大容积水浴式灭菌器情况通报-终版

邯郸市拥军制药有限公司
武汉福星生物药业有限公司
大容量注射剂
大容量注射剂
河北
湖北
69.38m3
35.8m3× 2
已发证
已发证 已公示
16GMP120019
17GMP110102
18GMP110092 19GMP110082 20GMP120059 21GMP110121
大容量注射剂(玻璃输液瓶、 武汉滨湖双鹤药业有限责任公 多层共挤膜输液用袋、内 湖北 司 封式聚丙烯输液袋) 大容量注射剂（非PVC多层 辰欣药业股份有限公司 共挤输液袋、聚丙烯输液 山东 瓶） 大容量注射剂（聚丙烯输 液瓶203车间）、大容量注 山东齐都药业有限公司 射剂（聚丙烯输液瓶204车 山东 间）、大容量注射剂（多 层共挤输液袋302车间） 石药银湖制药有限公司 大容量注射剂 山西 山西康源堂生物科技有限公司 大容量注射剂 江苏恒瑞医药股份有限公司 无锡台裕制药有限公司 大容量注射剂（多层共挤 输液袋） 大容量注射剂 山西 江苏 江苏
65.4m3；52.28m3； 31.3m3× 2 52.37m3
47m3× 2 46.5m3× 2
大容积水浴式灭菌柜认证检查情况
12GMP110131 石家庄四药有限公司 大容量注射剂（聚丙烯输 河北 液瓶、多层共挤Leabharlann 输液袋） 99m3；89m3 已发证
13GMP110137
14GMP110097 15GMP120016
设备厂商验证数据表明：冷点位于灭菌设备的几何 中心。
验证序号 1 2 3 4 5 6 2011-11- 2011-11- 2011-11- 2011-11- 2011-11验证日期 19 19 19 20 20 2011-11-20
说明 最低温度 点编号 位置描述 装载一 T24 装载二 T24 装载三 T24 穿透一 T5 穿透二 T24 穿透三 T24
38m3× 2；54m3× 2 3 2 ；31m ×
46m3
已公示
62.2m3；69.38 m3 已发证 ；74.4 m3 46m3 62m3；46m3 53.85m3 42m3；55m3 已发证 已发证 未公示 已发证
大容积水浴式灭菌柜认证检查情况
22 GMP120035 23 GMP120053 24 GMP120060 25 GMP110111 辽宁民康制药有限公司 大容量注射剂(聚丙烯输液瓶) 辽宁 47.46m3 未公示 未公示 未公示 已发证 大容量注射剂（玻璃输液瓶、聚 57.28m3× 2；12.1m3× 1 哈尔滨三联药业有限公 丙烯输液瓶、多层共挤膜输液用 黑龙江 3 1 司 ；39.5m × 袋） 西安京西双鹤药业有限 大容量注射剂（多层共挤输液袋） 陕西 73m3 公司 甘肃大得利制药有限公 大容量注射剂、小容量注射剂 甘肃 46m3 司 大容量注射剂(聚丙烯输液瓶、 四川科伦药业股份有限 直立式聚丙烯输液袋)；冲洗剂 四川 60m3 公司 （聚丙烯输液瓶） 昆明南疆制药有限公司 大容量注射剂(聚丙烯输液瓶) 浙江国镜药业有限公司 云南
大容积水浴式灭菌柜的风险
6、灭菌喷淋水为纯化水，因柜体大需水量加大，部 分设备不能保证每日更换喷淋水，也没有对水质 监控的要求。灭菌喷淋水使用时间过长，水质堪 忧，现场发现灭菌柜短期使用后内腔即出现锈蚀 现象，也影响到喷淋水质。 7、未发现药品生产企业和设备供应商作出的基于 风险原则的用户需求和设计确认文件。
大容积水浴式灭菌柜的风险分析
1、对大体积水浴式灭菌设备，特别是体积大于40 m3（目前最大的体积达到100 m3）的设备进行确 认时，仍旧只使用20个探头进行热分布测试，不 能即时发现设备冷点。
大容积水浴式灭菌柜的风险分析
2、灭菌过程中，因为保证软袋形状不变或门密封条 不严等原因，不规则的向柜内补充冷的压缩空气 的情况，造成柜内温度瞬间降低。设备协会在验 证过程发现导致温度波动范围超过2℃，超出有关 国标规定。但此类问题在每次灭菌周期的温度数 据打印记录中不能如实反映出来，无法通过打印 记录发现柜内保温段补充压缩空气的过程。
26GMP110110
已发证
27 GMP120031 28 GMP120066 29 GMP120037
69.38m3；35.94m3； 已公示 57.28m3 69.3m3 32m3 未公示 未公示
30GMP120004
大容量注射剂(聚丙烯输液瓶、 浙江 直立式聚丙烯输液袋) 福州海王福药制药有限 大容量注射剂（三层共挤输液用 福建 公司 袋、五层共挤输液用袋） 广州百特医疗用品有限 大容量注射剂 广东 公司
灭菌设备几何中心
后门底部 灭菌设备几何中心
大容积水浴式灭菌柜的风险
4、喷淋水温度和流速决定着灭菌过程的均匀性，目 前对于大体积灭菌设备缺少喷淋水温度和流速记 录。 5、灭菌柜的软件设置为柜内自带的4个活动温度穿 刺探头数据只要满足3个达到灭菌温度即开始计算 灭菌时间，而不是所有探头都达到才开始。灭菌 柜内自带的记录或控制温度探头2个与柜内门侧4 个活动穿刺温度探头精度不一致，前者为国产零 件，后者为进口零件，柜内温度与穿刺袋内温度 无法比较。
1 2012-3-7
2 2012-3-7
大容积水浴式灭菌柜的风险
3、目前水浴式灭菌设备的内置活动温度穿刺探头（ 灭菌时插入产品中）在门侧4个，以监控灭菌能力 F0值。固定温度探头3个（1个顶部进水管、1个 下部排水口，1个水泵或换热器处）。灭菌周期时 以活动温度穿刺探头温度为依据，调节喷淋水温 度和柜内压力。活动温度探头一般长度7米，对于 特大体积的灭菌柜，中心位置没有设置温度记录 和温度穿刺探头，以至于在灭菌周期中无法得到 中心位置的温度值。
大容量水浴式灭菌设备的风险 8、某些企业提供的由灭菌设备设备供应商进行的
温度验证数据有多处疑问，如： 1）两次灭菌周期的间隔最多1～2小时，大部分是 20～30分钟，最少50秒； 2）某企业最多一天做出6次工艺验证的数数，而 24车250ml软袋药品正常装车时间3.5～4.5小时； 3）水量上的问题。
33.7m3
未通过
大容积水浴式灭菌柜的风险分析
• 2011年7月对某企业的大容量注射剂（非 PVC多层共挤输液袋）进行现场检查时，检 查组成员发现该公司使用的水浴式灭菌设备 体积为65.14m3，且认为该公司以及设备生 产商在对此大容积灭菌设备进行验证时的科 学依据不足。
大容积水浴式灭菌柜的风险分析
可能采取降低风险的措施
风险点描述 1、对大体积水浴式灭菌设备，特 别是体积大于40 m3（目前最大的 体积达到100 m3）的设备进行确 认时，仍旧只使用20个探头进行 热分布测试，不能即时发现设备 冷点。 2、灭菌过程中，因为保证软袋形 状不变或门密封条不严等原因， 不规则的向柜内补充冷的压缩空 气的情况，造成柜内温度瞬间降 低，导致温度波动范围超过2℃超 出有关国标规定。 解决方案或措施 1、应但根据灭菌设备体积的大小在进行相 关确认工作时增加探头数量，帮助发现设 备冷点。 2、参考设备选型的标准进行 1、检查并改进灭菌设备的泄漏状况，措施 包括改进门的密封性（更耐热的密封条或 更频繁的更换，改进阀门和管路的密封； 2、如果补气无法避免，可考虑充入预先加 热的压缩空气，同时多点充入和脉冲式充 入，尽量减少温度和压力波动。
• 组织药品生产企业、中国医药设备工程协 会以及水浴式灭菌设备生产商共同对此问题 进行探讨。 • 同时，中国医药设备工程协会对部分大容 量注射剂企业进行调研，走访了10多家使用 大体积水浴式灭菌设备的大容量注射剂生产 企业，并对4家企业开展了现场调研和灭菌 验证的研究工作，发现了部分可能导致产品 质量风险的问题：
药品认证管理中心
大容积水浴式灭菌设备情况通报 2012年7月
• • • • •
大容积水浴式灭菌柜基本情况 大容积水浴式灭菌柜认证检查情况 大容积水浴式灭菌柜的风险分析 可能采取降低风险的措施 对各省中心的要求
大容积水浴式灭菌柜基本情况
水浴式灭菌设备也称过热水喷淋式灭菌设备。通常 使用纯化水作为灭菌媒介，经过加热、加压得到过 热水，对产品进行均匀的喷淋实现灭菌。目前国际 上此种水浴式灭菌设备体积一般小于20m3。
本次专题会议所指的大容积水浴式灭菌设备是指体 积大于20m3的水浴式灭菌设备。
大容积水浴式灭菌柜认证检查情况 • 截止目前，国家认证中心共接受42家企业 的大容量注射剂认证，其中使用大容积水 浴式灭菌设备的企业共有30家，分布在16 个省市。 • 已对其中21家企业进行了公示并发放告诫 信，其余9家企业已进行检查，但未进行公 示。
大容积水浴式灭菌柜认证检查情况
1GMP120050 2GMP110066 3GMP110065 4GMP120008 5GMP110086 6GMP110134 7GMP110078 8GMP110139 9GMP120061 10GMP110133 11GMP120013 大容量注射剂；小容量注射剂 河南 （含激素类） 河南华利制药股份有限 大容量注射剂202车间(玻璃瓶、 河南 公司 聚丙烯瓶） 开开援生制药股份有限 大容量注射剂 河南 公司 大容量注射剂（聚丙烯输液瓶、 南阳利欣药业有限公司 河南 三层共挤输液用袋） 河南太龙药业股份有限 大容量注射剂（非PVC多层共挤 河南 公司 输液用袋） 郑州永和制药有限公司 大容量注射剂 河南 大容量注射剂(非PVC多层共挤输 湖南康源制药有限公司 湖南 液袋）、冲洗剂 大容量注射剂(聚丙烯输液瓶、 湖南科伦制药有限公司 湖南 直立式聚丙烯输液袋) 六安华源制药有限公司 大容量注射剂（聚丙烯输液瓶） 安徽 上海华源安徽锦辉制药 大容量注射剂五车间（聚丙烯输 安徽 有限公司 液瓶装） 安徽双鹤药业有限责任 大容量注射剂（聚丙烯共混输液 安徽 公司 袋）生产线（K线） 河南科伦药业有限公司 62m3 32m3× 2 35.7m3 52m3 28m3；64m3 52m3 69m3 未公示 已发证 已发证 已公示 已发证 已发证 已发证 已发证 未公示 已公示 已公示
验证序号 验证日期 灭菌批号 产品规格 产品数量(袋） 灭菌温度 灭菌时间 蒸汽压力 压缩空气压力 升温开始时间 灭菌开始时间 冷却开始时间 升温时间 灭菌时间 冷却时间 袋内最大温差 发生时间 腔内最大温差 发生时间
3 4 5 6 7 8 2012-3-8 2012-3-8 2012-3-9 2012-3-9 2012-3-9 2012-3-10 12030801 12030701C 12030702C 12030802C 12030901C 12030902C 12030903C 12031001C C 250ml 2.25g氯化钠注射液 18893 18729 18991 18166 19040 19184 19180 19108 115℃ 30分钟 0.56Mpa 0.55Mpa 0.56Mpa 0.55Mpa 0.56Mpa 0.55Mpa 0.58Mpa 0.56Mpa 0.6Mpa 0.6Mpa 0.6Mpa 0.6Mpa 0.68Mpa 0.6Mpa 0.65Mpa 0.6Mpa 11:08:44 17:17:07 11:34:57 19:21:02 9:42:28 16:52:49 22:27:19 12:42:04 11:54:50 17:56:18 12:19:41 20:03:19 10:23:01 17:38:56 23:15:25 13:23:53 12:24:50 18:26:18 12:49:41 20:33:19 10:53:01 18:08:56 23:45:25 13:53:53 46.1分钟 39.2分钟 44.7分钟 42.3分钟 40.6分钟 46.1分钟 48.1分钟 41.8分钟 30.0分钟 30.0分钟 30.0分钟 30.0分钟 30.0分钟 30.0分钟 30.0分钟 30.0分钟 24.5分钟 23.7分钟 25.0分钟 24.8分钟 24.4分钟 26.1分钟 26.5分钟 25.7分钟 1.47℃ 0.81℃ 0.61℃ 0.58℃ 1.09℃ 0.93℃ 0.87℃ 0.43℃ 灭菌开始 灭菌开始 灭菌开始 灭菌开始 灭菌开始 灭菌开始 灭菌开始 灭菌开始 2.12℃ 1.35℃ 0.43℃ 1.33℃ 0.51℃ 0.98℃ 0.90℃ 0.85℃ 补压缩空 补压缩空 补压缩空 灭菌开始 补压缩空气 灭菌开始 灭菌开始 灭菌开始 气 气 气