信号通路与肿瘤发生

信号放大的定义
信号转导过程所产生的最终靶物质的浓度远 远高于输入信号所能达致水平的现象。这是 由于输入的信号通过信号转导级联反应被逐 级放大，并生成对靶物质的产生起作用的酶 或效应物所造成的结果。常见于G蛋白介导 的信号通路。信号的过度放大可能非常有害， 因此细胞通过抑制性受体或诱饵受体等对其 进酶活性 胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。 受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，
来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从 胞外到胞内的转递。
② 酪氨酸激酶JAK（Janus kinase）
Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两 面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK 既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又 能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。
信 号 转 导 与 细 胞 应 答 模 式
JAK-STAT5信号通路
JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由 细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的 增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要 的生物学过程。与其它信号通路相比，这条 信号通路的传递过程相对简单，它主要由三 个成分组成，即
细胞信号转导的基本过程
信号分子
接收器 信号转导分子
快反应 调节效应蛋白的活性 （代谢酶、离子通道等）
靶细胞效应
慢反应 激活转录因子 调控靶基因表达
信号分子(ligand)
化学信号：激素、神经递质和神经肽、 局部体液因子、细胞的代谢物、 外源性的药物或毒物
物理信号：光、电、机械刺激、 细胞之间和细胞与细胞外基质间的直接接触
气体信号：NO、CO
脂溶性: 类固醇激素，甲状腺激素 水溶性：生长因子等肽类激素
接收器 (receiver)
受体 (receptor) 细胞膜上或细胞内能识别生物活性分子
并与之结合的成分，它能把识别和接受的信 号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而 引起生物学效应
能接受信号的其它成分
20世纪90年代 细胞信号转导的网络研究初见雏形并日趋完善
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1997年美国信息研究所“热点科学研究”论文统计： 科研项目排行第一
(一) 受体
1. 膜受体(membrane receptor)
存在于细胞膜上能与胞外信息分子结合，并将信 号传递至胞浆或核内，调节靶细胞功能的分子
2. 核受体(nuclear receptor)
本世纪初 “受体”概念----1955 年正式确立
1951年 发现NGF 1960年 发现EGF 1986年 诺贝尔生理与医学奖
1957年 第二信使cAMP发现并提出 1971年 诺贝尔生理与医学奖
1957年 蛋白磷酸化的发现及分离
1992年 诺贝尔生理与医学奖
20世纪70年代 G蛋白发现和克隆
1994年 诺贝尔生理与医学奖
J Michael Bishop
历史
信号通路（signal pathway）的提出最早可 以追溯到1972年，不过那时被称为信号转换 （signal transmission）。
1980年，M. Rodbell在一篇综述中提到信号 转导（signal transduction），此后这个概念 就被广泛使用了。
位于胞浆或核内的受体，激活后作为转录因子， 在核内调节靶基因的转录活性，从而诱发细胞特 定的应答反应
1. 膜受体
G蛋白偶联受体 受体酪氨酸激酶家族
细胞因子受体超家族，
丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶型受体家族 死亡受体家族 离子通道型受体 粘附分子受体
2. 核受体
甾体激素受体超家族
"for their discoveries concerning reversible protein phosphorylation as a biological regulatory mechanism"
特点2. 级联放大
从细胞受体接收外界信号到最后做出综合性 应答，不仅是一个信号转导过程，更重要的 是将外界信号进行逐步放大的过程。受体蛋 白将细胞外信号转变为细胞内信号，经信号 级联放大、分散和调节，最终产生一系列综 合性的细胞应答，包括下游基因表达的调节、 细胞内酶活性的变化、细胞骨架构型和DNA 合成的改变等
酪氨酸激酶相关受体
酪氨酸激酶JAK 转录因子STAT。
① 酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor）
许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信 号通路来传导信号，这些细胞因子和生长因 子在细胞膜上有相应的受体。这包括
白介素2~7（IL-2~7）、 GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、 GH（生长激素）、 EGF（表皮生长因子）、 PDGF （血小板衍生因子） IFN（干扰素）等等。
肿瘤的发生
肿瘤的分类
1976年，J. M. Bishop和H. E. Varmus发现宿主细 胞基因组内含有与 鸟类Rous肉瘤病毒 高度同源的src 基因， 并首次提出细胞癌 基因（cellular oncogene,c-onc）， Harold E. Varmus 从而分享了1989年 的诺贝尔生理医学 奖。
非甾体激素受体超家族
甲状腺激素受体 维甲酸受体 维生素D3受体家族
(二) 能接受信号的其它成分
粘附分子（如钙粘素、整合素） 离子通道 免疫球蛋白 选择素
概念
信号通路是指能将细胞外的分子信号经细胞 膜传入细胞内发挥效应的一系列酶促反应通 路。这些细胞外的分子信号（称为配体， ligand）包括激素、生长因子、细胞因子、 神经递质以及其它小分子化合物等。当配体 特异性地结合到细胞膜或细胞内的受体 （receptor）后，在细胞内的信号传递。
特点1.蛋白磷酸化
各个信号通路中上游蛋白对下游蛋白活性的 调节（包括激活或抑制作用）主要是通过添 加或去除磷酸基团，从而改变下游蛋白的立 体构象完成的。所以，构成信号通路的主要 成员是蛋白激酶和磷酸酶，它们能够快速改 变和恢复下游蛋白的构象。
1992年诺贝尔生理或医 学奖授予给了Edmond Fischer 和 Edwin Krebs