第14章 固有免疫系统及其应答
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第十四章 固有免疫系统及其应答
病理情况下，如某些病毒感染细胞和肿 瘤细胞表面HLAⅠ类分子表达下降或缺 失，抑制性受体因其无配体结合而丧失 负调控作用，使活化性受体即可发挥作 用，导致NK细胞活化对病毒感染细胞和 肿瘤细胞产生杀伤作用。 按其分子结构可将识别HLAⅠ类分子NK 细胞受体分为以下两类。
（1）杀伤细胞免疫球蛋白样受体（KIR） KIR为跨膜糖蛋白，其胞外段含可识别 自身HLAⅠ类分子的结构域，其中某些 受体胞质区氨基酸序列较长，含免疫受 体酪氨酸抑制模体（ITIM），可转导抑 制信号；某些受体胞质区氨基酸序列较 短，可通过与其相连的、含免疫受体酪 氨酸活化模体的分子转导活化信号。
来源
命名
朗格汉斯细胞（LC）：表皮和胃肠上皮组织；
间质性树突状细胞：器官结缔组织；
并指树突状细胞（IDC）：胸腺； 滤泡树突状细胞（FDC）：外周免疫器官； 其中朗格汉斯细胞和间质性DC属未成熟DC， 接受抗原或炎性介质刺激后，可分化、发育为成熟
DC。
分布 ☆体液 ☆非淋巴样组织
朗格汉斯 细胞
隐蔽 细胞 （淋巴DC） Mφ FDC 并指状 DC
胸腺细胞 上皮细胞 Mφ
☆淋巴样组织
并指状DC
分化与发育
前体阶段 ↓ 未成熟阶段 ↓ 迁移期 ↓ 成熟期
单核细胞是MФ和 DC的共同前体。 具有摄取和加 工Ag的能力。
提呈抗原的能力↑ 抗原肽-MHC复合 物和辅助分子。
特征
DC属专职APC，启动适应性免疫应答； 未成熟DC摄取、加工处理抗原能力强，而提呈抗 原激发免疫应答能力弱； 成熟DC摄取、加工处理抗原能力弱，而提呈抗原 激发免疫应答能力强； DC是唯一能诱导初始T细胞活化的APC，是适应性 免疫应答的始动者；
固有免疫系统及其应答
Scavenger R IgG FcR CR
2、调理性受体（CR、FcR） 3、细胞因子受体
Toll-like R
Department of Microbiology & Immunology © 2006 MBS
巨噬细胞的主要生物学功能
◆吞噬、清除和杀伤病原体 ◆参与并促进炎性反应 ◆抗肿瘤作用 ◆加工提呈抗原，启动特异性免疫应答 ◆免疫调节作用
病原相关分子模式（PAMP）
PRR的配体， 广泛分布于病原微生物， 是病原体或宿主凋亡细胞共有的保守的分子 结构，如LPS、甘露糖残基、双链RNA、磷 脂酰丝氨酸等， 不存在于正常宿主细胞 表面，固有免疫细胞籍此区别自身与异己
（二）固有免疫细胞的应答特点 1. 通过PRR识别PAMP 2. 无克隆性扩增 3. 效应迅速 4. 无免疫记忆
• Fas与FasL作用途径：激活caspase8凋亡
• TNF-与TNFR-I作用途径：激活caspase8 凋亡
体现NK杀伤特点： 非特异性、连续杀伤、 无MHC限制性
Department of Microbiology & Immunology © 2006 MBS
NK细胞活性的调节
• NK细胞活性受其表面多种调节受体的调控 • 按照所识别配体的不同分为：
第14章 固有免疫系统及其应答
固有免疫 是机体在长期进化过程中，逐渐 建立起来的一系列针对致病菌等 抗原的天然防御功能, 又称非特异性免疫
固有免疫应答的参与成分
皮肤黏膜屏障 物理、化学、微生物
屏障
血脑屏障 血胎屏障
细胞 吞噬细胞、NK、T、NKT、B1细胞 补体
细胞因子
分子
防御素 溶菌酶
乙型溶素
免疫学课件 第14章 固有免疫系统及其应答
胞膜
胞内区室 胞内区室 胞内区室
二酰基脂肽
酵母多糖 ssRNA ssRNA 非甲基化CpG DNA
分枝杆菌
酵母菌 真菌 病毒 病毒 细菌
Innate Immunity
33
TLR10、TLR11特性未明，未列出
参与固有免疫应答的效应分子
抗菌肽及酶类物质
补体
细胞因子和趋化因子
Innate Immunity
Innate Immunity
24
病原体相关分子模式
PAMP Pathogen-Associated Molecular Patterns
成分单一 共性 病原体赖以生存的主要部分——变化较小
Innate Immunity
25
病原体相关分子模式
以糖类和脂类为主的细菌胞壁成分
脂多糖、肽聚糖、酯磷壁酸、甘露糖、类脂、 脂蛋白、鞭毛素……
Innate Immunity
29
甘露糖受体 MR
Mannose Receptor 单链跨膜分子 识别病原体表面的细 胞壁糖蛋白和糖脂分 子末端的甘露糖和岩 藻糖残基，介导吞噬 或胞吞。
Innate Immunity
30
清道夫受体 SR
Scavenger receptor 捡破烂的人；清扫工； 食腐动物 识别乙酰化低密度脂 蛋白、G-菌脂多糖 （LPS）、G+菌磷 壁酸及磷脂酰丝氨酸 （凋亡细胞）等。 参与对某些病原体、 衰老红细胞和凋亡细 胞的清除及脂类的代 谢。
的胶质膜组成。结构致密。
血-胎屏障：母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿的绒毛膜滋养层细胞共同构成。 Innate Immunity 5
14第十四章 固有免疫系统及其应答
五、γ δ T细胞
主要分布于肠道、呼吸道及泌尿生殖道等黏 膜和皮下组织
组成性表达TCR γ δ –CD3复合受体分子,但 TCR缺少多样性,可直接识别某些完整的多肽 抗原,主要为热休克蛋白、脂类抗原、病毒蛋 白和磷酸化抗原等 是皮肤黏膜局部参与早期抗感染免疫的主要 效应细胞
六、B-1细胞
（二） 单核吞噬细胞
巨噬细胞表面受体及其识别的配体
单核巨噬细胞表面和 胞内器室膜表达模式 识别受体（PRR）如： 甘露糖受体、清道夫 受体、Toll受体 病原体及其产物所共 有的特定分子机构— 病原相关模式分子 （PAMP）
调理性受体：IgG Fc受体、补体受体、细胞 因子受体
单核吞噬细胞的生物学作用：
髓系DC
单核细胞
GM-CSF TNF-a IL-4
中性粒细胞
NK
T
B
NK细胞 T细胞
B细胞 淋巴系DC 髓系DC 巨噬细胞
（一）中性粒细胞
含两种颗粒： 较大的初级颗粒（溶酶体颗粒） 较小的次级颗粒 有很强的趋化作用和吞噬功能 局部感染时，中性粒细胞迅速穿越血管内皮 细胞进入感染部位，发挥吞噬杀伤和清除作 用 能表达IgG Fc受体和补体C3b受体，通过调 理作用促进和增强中性粒细胞的吞噬、杀菌 作用
树突状细胞
NK T细胞 自然杀伤细胞 γδT细胞 B1细胞
嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞
吞噬细胞
单大 核吞 噬 细细 胞胞
( )
肺 泡 巨 噬 细 胞
( 大 吞 噬 细 胞 )
小 吞 噬 细 胞
中 性 粒 细 胞
( )
巨噬细胞吞噬作用 (大吞噬细胞)
多能造血干细胞
髓系前体细胞
固有免疫系统及其应答
Can recognize “altered-self” or stressed cells
Important Injured or
in inducing inflammatory responses infected cells release components not normally seen outside of cells
Produced by single gene Non-polymorphic or very minimally
polymorphic (about 1,000 different patterns recognized) Contrast to adaptive immune receptors which are HIGHLY polymorphic and use somatic rearrangement to increase diversity (about 10,000,000 patterns)
第一节 组织屏障及其作用
（一）皮肤黏膜及其附属成分的屏障作用 1. 物理屏障：上皮细胞、纤毛、分泌液 2. 化学屏障：分泌液中存在杀菌、抑菌物质 3. 微生物屏障：正常菌丛
（二）体内屏障：
1. 2.
血－脑屏障 血－胎屏障
第二节 固有免疫细胞
固有免疫细胞及其主要作用 1. 吞噬细胞 2. 树突状细胞 3. 自然杀伤细胞 4. NKT细胞 4. γδ T细胞 5. B1细胞（CD5+ mIgM+B细胞) 6. 其他
①
②
③
④
First line of defense Comprised of cells, tissues and soluble factors Stimulates adaptive responses and influence the nature of those adaptive responses Also serve as final scavengers to resolve responses
医学免疫学14固有免疫系统及其介导的免疫应答
IFN-α/β抗感染
胞外酶
3.对肿瘤和病毒感染等靶细胞的杀伤作用
受GM-CSF,IFN-r激活后杀瘤作用；
分泌TNF-α诱导肿瘤细胞凋亡；
释放胞内杀菌物质：活性氧、氮，酶类等；
通过ADCC作用杀伤肿瘤细胞。
4.加工处理提呈抗原，启动特异性IR：
Mφ摄取、加工、处理抗原，Ag肽-MHC分子，表达于
b. 调理性受体
IgG FcR：识别被抗体结合的病原体(调理作用)
CR1：识别被补体（C3b/C4b）结合的病原体。
细菌 细
巨噬细胞
c. CKR：
IL-1R、IFN-R,M-CSFR,MCP-1R等
巨噬细胞主要生物学功能 1、识别、清除抗原性异物
（病原体、自身损伤、衰老细胞等)
杀伤细胞免疫球蛋白样受体
（KILLER IMMUNOGLOBULIN RECEPTOR, KIR）
抑制性受体，KIR2DL、KIR3DL ITIM
活化性受体，KIR2DS、KIR3DS ITAM
杀伤细胞凝集素样受体 （ killer lectin-like receptor, KLR）
抑制性受体，KLR CD94/NKG2A ITIM
氧非依赖性杀菌系统－－酸性pH、溶菌酶、防御素 消化和清除
2. 参与和促进炎症反应：
产生炎症介质，monocyte/macrophage
chemokine protein-1，GM-CSF，M-CSF，IFN-γ， IL-8促进Mφ的游走、浸润、活化；
IL-1，IL-6,
TNF-α参与、促进炎症；
巨噬细胞
单 核 巨 噬 细 胞
起源、分化与发育：
第十四章固有免疫系统及其应答
活 性 氧 途 径
① 产生超氧离子 O2 + NADPH NADPH 氧化酶 O2- + NADP + H+ ② 产生过氧化氢 2O2 + 2H2 ③ 产生次氯酸
过氧化物歧化酶 生成超氧阴离子O2-
H2O2 + O2
H2O2 + Cl + H+
④ 产生有机氯胺 HOCl + R-NH ⑤ 产生单态氧 H2O2 + OCl⑥ 产生羟基游离基 H2O2 + O2-
HOCl + H2O
RNCl + H2O
1O + 2
H2O + Cl-
O2 + OH- + .OH
NO 途 径
① 产生NO
L-精氨酸 + 1/2O2
② 产生过氧化氮游离基 NO + O2 -
瓜氨酸 + NO
ONOO-
单核巨噬细胞
（monocytes and macrophages）
二.参与和促进炎症反应
2.吞噬细胞的吞噬与杀伤、消化清除作用：
1）通过黏附、渗出、趋化作用募集和迁移到炎 症灶； 2）通过甘露糖受体、Toll受体和IgGFcR等受体 识别和吞噬病原体；
3）通过无氧杀伤（乳酸、溶菌酶、乳铁蛋白） 和有氧杀伤（H2O2、氧自由基、NO）机制杀伤病原 体。 4）分泌多种炎性细胞因子促进炎症反应。
三.对肿瘤和病毒感染等靶细胞的杀伤作用
四.加工提呈抗原，启动适应性免疫应答
五.免疫调节作用 病 原 菌 的 吞 噬 与 杀 伤
识别 吞噬 消化
N
巨噬细胞的三种状态
1）、静息状态（rest state）
14章固有免疫系统及应答
家 族 中 活 化 性 和 抑 制 性 受 体 结 构 示 意 图
KIR
活化受体：DAP12胞内段带有ITAM （ 免疫受体酪氨酸活化基序） 抑制受体：胞内段带有ITIM （免疫受体酪氨酸抑制基序）
KLR家族中活化性和抑制性受体结构示意图
识别非HLAⅠ类分子（了解） NKG2D NCR
（2）NK细胞杀伤靶细胞的作用机制 穿孔素-颗粒酶系统 fas和fasL介导的细胞凋亡 其它：TNFa, TNF相关蛋白，等 作用特点： 无抗原特异性，无MHC限制性
结
束
模式识别受体（pattern recognition receptor, PRR） 病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern, PAMP）
模式识别受体及病原相关模式分子（举例）表
吞噬细胞(巨噬细胞) 吞噬杀伤和消除作用
吞噬细胞的杀菌系统 1 .氧依赖性系统 （1）反应性氧中间产物： 超氧阴离子 O2- ； 单态氧 1O2 游离羟基 OH- ； 过氧化氢 H2O2 （2）反应性氮中间产物 iNOS催化L-精氨酸→ NO 2 . 氧非依赖性系统 巨噬细胞： 酸性pH；溶菌酶； 中性粒细胞: 乳铁蛋白；阳离子蛋白；弹性蛋白酶
第十四章
【内容提要】
固有免疫系统及应答
1、吞噬细胞(巨噬细胞)的生物学功能
2、 NK细胞杀伤靶细胞的作用机制 3、固有免疫特点
相关知识背景： 免疫应答基本类型 固有Innate immune(非特异性)免疫应答
吞噬细胞、NK细胞、 NK1.1+ T细胞、 T细胞、 B-1细胞
适应性Adaptive immune(特异性)免疫应答
（三）固有免疫效应分子
医学免疫学第十四章 固有免疫系统及其应答-精品文档53页
第二节. 固有免疫细胞
吞噬细胞 树突状细胞 NK细胞 NKT细胞 T细胞 B1细胞 其他
第二节. 固有免疫细胞
自然杀伤细胞（Natural killer cells）
来源 分布 特点
表面标志：TCR-、mIg-、CD56+、CD16+； 可直接杀伤靶细胞； 介导ADCC； 分泌重要细胞因子，发挥调节作用。
ROIs
Respiratory burst: Oxygen-dependent, myeloperoxidase-independent reactions
ROIs
Respiratory burst: Oxygen-dependent, myeloperoxidase-dependent reactions
可分泌多种细胞因子：
IL-1、IFN-γ、TNF-a、IL-12、IL-18、IL-10等
第二节. 固有免疫细胞
吞噬细胞 树突状细胞 NK细胞 NKT细胞 T细胞 B1细胞 其他
第二节. 固有免疫细胞
树突状细胞（ dendritic cells, DC)
形态 分布 功能 亚群
巨噬细胞（macrophage)
巨噬细胞表面受体及其识别的配体 巨噬细胞的主要生物学功能
清除、杀伤病原体： 参与促进炎症反应： 杀伤靶细胞
激活的巨噬细胞可杀伤肿瘤及病毒感染细胞
ADCC作用杀伤靶细胞
第二节. 固有免疫细胞
巨噬细胞（macrophage)
巨噬细胞表面受体及其识别的配体 巨噬细胞的主要生物学功能
作用时相 0～96小时
αβTC, B-2细胞 特异性抗体，细胞因子 96小时后
识别受体 PRR, 较少多样性
识别特点 直接识别病原体某些高度 保守分子结构，具多反应 性
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第十四章
名解 1. NK T 细胞：只能同时表达 CD56 和 TCR-CD3 复合受体的 T 细胞。 填空 1. NK 的表面标志：TCR-、mIg-、CD56+、CD16+。 2. NK 的作用：①抗肿瘤；②抗病毒或胞内寄生菌感染；③免疫调节。 问答 ❖ Mϕ 的主要生物学功能
①清除杀伤病原体 ②参与和促进炎症反应 ③杀伤靶细胞 ④加工、提呈抗原 ⑤免疫调节 ❖ NK 细胞杀伤作用的机制 ①穿孔素/颗粒酶途径 ②Fas 与 FasL 途径 ③NF-α/TNFR-Ⅰ途径 ❖ 固有免疫应答作用时相 ①瞬时固有免疫应答阶段
❖ 固有免疫应答的特点 ①固有免疫细胞的识别特点：无特异性抗原识别受体，通过 PRR 与 PAMP 行识别。 ②固有免疫细胞的应答特点:通过 PRR 识别 PAMP；无克隆性扩增；效应迅速；无免疫
耐受和免疫记忆。
发生于感染 0～4 小时之内（屏障作用、巨噬细胞的作用、补体旁路途径激活、中性 粒细胞的作用）。
②早期固有免疫应答阶段 发生于感染后 4～96 小时（巨噬细胞募集、活化，扩大机体固有免疫应答和炎症反应；
补体 MBL 途径激活；B-1 细胞、NK 细胞、NKT 细胞和γδT 细胞活化）。 ③适应性免疫应答诱导阶段 发生于感染 96 小时后，诱导 T 细胞活化（活化的巨噬细胞和树突状细胞）。
名解 1. NK T 细胞：只能同时表达 CD56 和 TCR-CD3 复合受体的 T 细胞。 填空 1. NK 的表面标志：TCR-、mIg-、CD56+、CD16+。 2. NK 的作用：①抗肿瘤；②抗病毒或胞内寄生菌感染；③免疫调节。 问答 ❖ Mϕ 的主要生物学功能
①清除杀伤病原体 ②参与和促进炎症反应 ③杀伤靶细胞 ④加工、提呈抗原 ⑤免疫调节 ❖ NK 细胞杀伤作用的机制 ①穿孔素/颗粒酶途径 ②Fas 与 FasL 途径 ③NF-α/TNFR-Ⅰ途径 ❖ 固有免疫应答作用时相 ①瞬时固有免疫应答阶段
❖ 固有免疫应答的特点 ①固有免疫细胞的识别特点：无特异性抗原识别受体，通过 PRR 与 PAMP 行识别。 ②固有免疫细胞的应答特点:通过 PRR 识别 PAMP；无克隆性扩增；效应迅速；无免疫
耐受和免疫记忆。
发生于感染 0～4 小时之内（屏障作用、巨噬细胞的作用、补体旁路途径激活、中性 粒细胞的作用）。
②早期固有免疫应答阶段 发生于感染后 4～96 小时（巨噬细胞募集、活化，扩大机体固有免疫应答和炎症反应；
补体 MBL 途径激活；B-1 细胞、NK 细胞、NKT 细胞和γδT 细胞活化）。 ③适应性免疫应答诱导阶段 发生于感染 96 小时后，诱导 T 细胞活化（活化的巨噬细胞和树突状细胞）。