金纳米粒在药物传递系统中的应用
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1.4 金纳米粒 - 药物结合物
金纳米粒 - 药物结合物是近 3 年来受到广泛关注的新 型纳米药物传递系统，其中药物通过共价键或非共价作用 （静电或疏水作用）方式结合于金纳米粒表面，形成以 金纳米粒为内核、药物或生物大分子为外壳的传递系统 结构 [20, 25-26]。采用非共价作用方式构建金纳米粒 - 药物结 合物，简便、快捷，但结合于金纳米粒表面的药物分子在 体内环境中的结合稳定性是一个有待解决的问题。而以共 价键方式构建的金纳米粒 - 药物结合物则能提高其中药物 分子的结合稳定性，尤其结构中含有巯基的药物可直接通 过 S—Au 共价键结合到金纳米粒表面，但多数不具有巯基 的药物分子则需进行合理的化学修饰后，才能通过 S—Au 等共价键将药物稳固地结合于金纳米粒表面，从而更有效 地靶向释放药物 [27]；不过，金纳米粒 - 药物结合物所用共 价键中 S—Au 键比其他键（如 N—Au、—COO-—Au）的 结合力更加牢固 。 [28] 为了提高金纳米粒 - 药物结合物的 溶解性、生物相容性以及在生理条件下的稳定性，减少其 被网状内皮系统摄取，延长其在体内的循环时间，通常
[ 摘要 ] 金纳米粒是一种新型纳米载体，具有独特的理化、光学和生物学性质，且具有低毒性、低免疫原性、生物相容性好、体表面积大、
易制备、粒径和形态可控、表面易修饰等优点，在生物医学领域和药物传递系统中具有广阔的应用前景。综述金纳米粒在小分子药物和基
因药物传递系统中的应用研究新进展。
[ 关键词 ] 金纳米粒；小分子药物；基因药物；药物传递系统
[ 中图分类号 ] R943
[ 文献标志码 ] A
[ 文章编号 ] 1001-5094（2014）04-0285-05
The Applications of Gold Nanoparticles in Drug Delivery Systems
LIANG Juanjuan1,2, GENG Dongdong1,2 , DING Ya1, ZHANG Can2 (1. Key Laboratory of Drug Quality Control and Pharmacovigilance of Ministry of Education, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China; 2. Center of Drug Discovery, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China) [Abstract] Gold nanoparticles (GNPs), a new type of nanometer carrier, show their broad and promising applications in the field of biomedicine and drug delivery systems owing to their unique physicochemical, optical and biological properties as well as their advantages including low toxicity and immunogenicity, good biocompatibility, large surface area, easy preparation, controllable size and shape, flexible surface modification and so on. The recent advances in the applications of GNPs for small molecule drug and gene delivery system were reviewed. [Key words] gold nanoparticle; small molecule drug; gene; drug delivery system
PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES 2014,38 (4):285-289
285
金纳米粒在药物传递系统中的应用
梁娟娟 1,2，耿冬冬 1,2，丁娅 1*，张灿 2**
(1. 中国药科大学药物质量与安全预警教育部重点实验室，江苏 南京 210009；2. 中国药科大学新药研究中心，江苏 南京 210009)
纳米载体材料的发展与应用为改善药物传递系统的性 能提供了新的思路。近 10 年来，药学研究者们利用不同 的纳米载体材料，如共聚物、树状高分子、脂质体、纳米 管等，设计出了各种类型的药物递送系统 [1]。金纳米粒是 应用于生物成像和光热疗法的一类重要材料，由于其理化 性质与其形状和粒径密切相关，且具有表面等离子共振、 光散射和光致发热的特性，近年来也被研究与开发作为 一类性质可控的纳米载体材料用于药物传递系统 [2]。基于 金纳米粒的小尺寸效应，且通过合理的表面修饰，其表面 可负载大量的小分子药物和基因药物，并能利用实体瘤的 高通透性和滞留效应（enhanced permeability and retention effect，即 EPR 效应）进入肿瘤组织，故其作为药物载体
接受日期：2014-02-19 [ 项目资助 ] 药物质量与安全预警教育部重点实验室开放课题
(No. MKLDP2013MS04)； 中 央 高 校 基 本 科 研 业 务 费 专 项 资 金 (No. JKQ2009026, JKP2011008)；青蓝工程；新世纪优秀人才支持计划资助项 目 (No. NCET-10-0816)
结果发现，当金纳米粒和 PEO -b- PCL 嵌段聚合物的物质 的量比是 1:1、2:1 和 3:1 时，所制得的金纳米粒 -PEO-b-PCL 嵌段聚合物胶束可稳定地分散于能溶解嵌段聚合物的有机 溶剂中，透射电镜（TEM）所测其粒径为（6±2）nm；且 这种胶束可用于体内传输药物和研究药物在组织和亚细胞 中的定位。
1 金纳米粒在小分子药物传递系统中的应用
金纳米粒用于小分子药物传Βιβλιοθήκη Baidu系统时，既可作为光敏 材料掺入有机药物载体内，调控药物释放，也可直接作为 药物载体，递送和转运药物。
1.1 金纳米粒 - 脂质体系统
脂质体，一类可将疏水药物分子包载于其中、具有双 层膜结构的纳米磷脂囊，在过去 30 年里作为极具潜力的 药物载体备受关注 [15]。An 等 [16] 利用脂质体和金纳米粒各
2014 年 4 月 第 38 卷 第 4 期
Prog Pharm Sci Apr. 2014 Vol. 38 No. 4
286 梁娟娟 , 等：金纳米粒在药物传递系统中的应用
自特点，制备了金纳米粒 - 脂质体复合物。实验发现， 该复合物一方面可防止金纳米粒聚集，另一方面还可利用 金纳米粒的光学特性进行脂质体成像和光致药物释放的研 究。此外，对脂质体构成材料进行修饰，如制成阳离子脂 质体或聚乙二醇（PEG）脂质体，并将金纳米粒包载于其中， 形成的金纳米粒 - 脂质体系统用作药物传递载体具有良好 前景。Nam 等 [17] 合成了一种 pH 敏感的金纳米粒 - 脂质体 杂合纳米粒，这种纳米粒集合了 pH 敏感性和智能金纳米 粒表面等离子共振特性，可增加 PEG 化脂质体在体内的 循环时间和在肿瘤组织的富集。Pornpattananangkul[18] 等报 道了把壳聚糖修饰的金纳米粒固定在载药脂质体表面，对 载药脂质体可起稳定作用，能有效防止其在储存环境和生 理条件下药物的泄露。该研究小组以甲氧西林耐药的金葡 菌作为模型菌，万古霉素为模型药物，考察了这种金纳米 粒稳定型脂质体载药系统在金葡菌感染部位的释药行为。 结果显示，该脂质体载药系统在金葡菌感染部位可经细菌 毒素诱导释放抗生素，即呈现一种高度选择性的释药行为， 且 24 h 释药率达 100%；该脂质体载药系统对金葡菌的生 长抑制作用与等剂量的万古霉素及其普通脂质体相当。
1.3 金纳米粒 - 壳聚糖杂合纳米粒（球）
Guo 等 [21] 利用低分子壳聚糖（LWCS）和乙二胺四乙 酸（EDTA）间的相互静电作用而交联构建纳米粒，并利 用 EDTA 的还原性在原位还原氯金酸（HAuCl4），获得壳 聚糖 - 金纳米粒杂合纳米粒。鉴于金纳米粒特殊的光学性 质，该杂合纳米粒可用于细胞成像和生物传感研究。随后， 该研究小组制备了壳聚糖 - 聚乳酸纳米球，也采用类似方 法在纳米球中原位合成金纳米粒，用于顺铂的体内传递和 治疗研究。实验结果表明，此包载有金纳米粒的壳聚糖 聚乳酸杂合纳米球不但可实现顺铂的细胞内传递，其中的 金纳米粒还可作为内涵体和细胞核的造影剂，用于细胞器 成像研究；此外，纳米球的表面电位与其穿膜效率、细胞 内分布和毒性密切相关：与低表面电位相比，较高表面电 位的纳米球能更快地被细胞摄取，并具更有效的核靶向作 用，然而同时也更易导致细胞膜的破裂而引发更高的细胞 毒性。因此，通过调节纳米球表面电荷，可对其穿膜效率、 核靶向性和细胞毒性进行调控 。 [22-24]
Prog Pharm Sci Apr. 2014 Vol. 38 No. 4
2014 年 4 月 第 38 卷 第 4 期
梁娟娟 , 等：金纳米粒在药物传递系统中的应用
* 通讯作者：丁娅，副教授； 研究方向：纳米药物分析； Tel：025-83271171； E-mail：ayanju@163.com ** 通讯作者：张灿，教授； 研究方向：药用高分子材料； Tel：025-83271171； E-mail：zhangcan@cpu.edu.cn
用于药物传递系统，具有独特优势 [3-4]。此外，金纳米粒 用作药物载体的主要优势还表现在：1）其内核是惰性无 毒物质；2）易于制备，通过调控制备条件，可将其粒径 控制在 1 ～ 150 nm 之间；3）其表面可被多种官能团修饰， 即可进行多功能化修饰，从而获得多种应用性能，如主动 靶向性 [5] 和化学刺激敏感性释放（如谷胱甘肽诱导性释放 [6] 或 pH 敏感性释放 [7-10]）；4）难溶性药物经合理修饰而与 其结合后，可增加药物的溶解度 [11]；5）利用其特殊的表 面等离子共振、光散射和光致发热等性质，可通过细胞成 像实现对药物在细胞内分布的追踪，并可有效实现光介导 的药物释放 [2, 。 12-14]
1.2 金纳米粒 - 胶束系统
胶束是一类可分散在水溶液中的双亲性表面活性剂分 子或聚合物的集合体 (Lasic D D，Nature , 1992 年 )。以金 纳米粒为交联剂，让胶束疏水端发生交联，可形成具有核 交联结构的胶束。而利用共价键或疏水作用将难溶性药物 连接或包载于胶束疏水区域，可获得性质稳定、尺寸小的 载药胶束。此外，在核交联胶束表面连接具有特异性识别 性能的配体分子，如叶酸（FA）、半乳糖等，将赋予整个 胶束系统主动靶向功能。 Patra 等 [19] 制备了 FA 受体靶向 的金纳米粒 - 聚 L- 天冬氨酸（LA ）- 阿霉素（DOX ）-PEG 胶束系统 [Au-P(LA-DOX)-b-PEG-OH/FA NPs]，该胶束系 统主要由 3 部分组成：金纳米粒内核、连接有 DOX 分子 的疏水性聚 LA 和连接有 FA 的亲水性 PEG，其中聚 LA 是 胶束的疏水段，PEG 为胶束的亲水段，两者组成具有双亲 性结构的胶束，而该胶束的疏水段通过金纳米粒交联。实 验研究显示，具有 FA 受体靶向功能的该胶束系统在增强 DOX 的肿瘤靶向性的同时，保持了 DOX 的生物活性；而且， 连接 DOX 与聚 LA 的腙键对肿瘤酸性微环境具有刺激响应， 令该胶束系统能肿瘤靶向性释放药物，从而更充分有效地 发挥药物对肿瘤细胞的杀伤力。Azzam 等 [20] 通过实验研究 考察了包载金纳米粒的聚（环氧乙烷）-b- 聚（ε- 己内酯） （PEO-b-PCL）嵌段聚合物胶束的制备、表征和聚集行为，
金纳米粒 - 药物结合物是近 3 年来受到广泛关注的新 型纳米药物传递系统，其中药物通过共价键或非共价作用 （静电或疏水作用）方式结合于金纳米粒表面，形成以 金纳米粒为内核、药物或生物大分子为外壳的传递系统 结构 [20, 25-26]。采用非共价作用方式构建金纳米粒 - 药物结 合物，简便、快捷，但结合于金纳米粒表面的药物分子在 体内环境中的结合稳定性是一个有待解决的问题。而以共 价键方式构建的金纳米粒 - 药物结合物则能提高其中药物 分子的结合稳定性，尤其结构中含有巯基的药物可直接通 过 S—Au 共价键结合到金纳米粒表面，但多数不具有巯基 的药物分子则需进行合理的化学修饰后，才能通过 S—Au 等共价键将药物稳固地结合于金纳米粒表面，从而更有效 地靶向释放药物 [27]；不过，金纳米粒 - 药物结合物所用共 价键中 S—Au 键比其他键（如 N—Au、—COO-—Au）的 结合力更加牢固 。 [28] 为了提高金纳米粒 - 药物结合物的 溶解性、生物相容性以及在生理条件下的稳定性，减少其 被网状内皮系统摄取，延长其在体内的循环时间，通常
[ 摘要 ] 金纳米粒是一种新型纳米载体，具有独特的理化、光学和生物学性质，且具有低毒性、低免疫原性、生物相容性好、体表面积大、
易制备、粒径和形态可控、表面易修饰等优点，在生物医学领域和药物传递系统中具有广阔的应用前景。综述金纳米粒在小分子药物和基
因药物传递系统中的应用研究新进展。
[ 关键词 ] 金纳米粒；小分子药物；基因药物；药物传递系统
[ 中图分类号 ] R943
[ 文献标志码 ] A
[ 文章编号 ] 1001-5094（2014）04-0285-05
The Applications of Gold Nanoparticles in Drug Delivery Systems
LIANG Juanjuan1,2, GENG Dongdong1,2 , DING Ya1, ZHANG Can2 (1. Key Laboratory of Drug Quality Control and Pharmacovigilance of Ministry of Education, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China; 2. Center of Drug Discovery, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China) [Abstract] Gold nanoparticles (GNPs), a new type of nanometer carrier, show their broad and promising applications in the field of biomedicine and drug delivery systems owing to their unique physicochemical, optical and biological properties as well as their advantages including low toxicity and immunogenicity, good biocompatibility, large surface area, easy preparation, controllable size and shape, flexible surface modification and so on. The recent advances in the applications of GNPs for small molecule drug and gene delivery system were reviewed. [Key words] gold nanoparticle; small molecule drug; gene; drug delivery system
PROGRESS IN PHARMACEUTICAL SCIENCES 2014,38 (4):285-289
285
金纳米粒在药物传递系统中的应用
梁娟娟 1,2，耿冬冬 1,2，丁娅 1*，张灿 2**
(1. 中国药科大学药物质量与安全预警教育部重点实验室，江苏 南京 210009；2. 中国药科大学新药研究中心，江苏 南京 210009)
纳米载体材料的发展与应用为改善药物传递系统的性 能提供了新的思路。近 10 年来，药学研究者们利用不同 的纳米载体材料，如共聚物、树状高分子、脂质体、纳米 管等，设计出了各种类型的药物递送系统 [1]。金纳米粒是 应用于生物成像和光热疗法的一类重要材料，由于其理化 性质与其形状和粒径密切相关，且具有表面等离子共振、 光散射和光致发热的特性，近年来也被研究与开发作为 一类性质可控的纳米载体材料用于药物传递系统 [2]。基于 金纳米粒的小尺寸效应，且通过合理的表面修饰，其表面 可负载大量的小分子药物和基因药物，并能利用实体瘤的 高通透性和滞留效应（enhanced permeability and retention effect，即 EPR 效应）进入肿瘤组织，故其作为药物载体
接受日期：2014-02-19 [ 项目资助 ] 药物质量与安全预警教育部重点实验室开放课题
(No. MKLDP2013MS04)； 中 央 高 校 基 本 科 研 业 务 费 专 项 资 金 (No. JKQ2009026, JKP2011008)；青蓝工程；新世纪优秀人才支持计划资助项 目 (No. NCET-10-0816)
结果发现，当金纳米粒和 PEO -b- PCL 嵌段聚合物的物质 的量比是 1:1、2:1 和 3:1 时，所制得的金纳米粒 -PEO-b-PCL 嵌段聚合物胶束可稳定地分散于能溶解嵌段聚合物的有机 溶剂中，透射电镜（TEM）所测其粒径为（6±2）nm；且 这种胶束可用于体内传输药物和研究药物在组织和亚细胞 中的定位。
1 金纳米粒在小分子药物传递系统中的应用
金纳米粒用于小分子药物传Βιβλιοθήκη Baidu系统时，既可作为光敏 材料掺入有机药物载体内，调控药物释放，也可直接作为 药物载体，递送和转运药物。
1.1 金纳米粒 - 脂质体系统
脂质体，一类可将疏水药物分子包载于其中、具有双 层膜结构的纳米磷脂囊，在过去 30 年里作为极具潜力的 药物载体备受关注 [15]。An 等 [16] 利用脂质体和金纳米粒各
2014 年 4 月 第 38 卷 第 4 期
Prog Pharm Sci Apr. 2014 Vol. 38 No. 4
286 梁娟娟 , 等：金纳米粒在药物传递系统中的应用
自特点，制备了金纳米粒 - 脂质体复合物。实验发现， 该复合物一方面可防止金纳米粒聚集，另一方面还可利用 金纳米粒的光学特性进行脂质体成像和光致药物释放的研 究。此外，对脂质体构成材料进行修饰，如制成阳离子脂 质体或聚乙二醇（PEG）脂质体，并将金纳米粒包载于其中， 形成的金纳米粒 - 脂质体系统用作药物传递载体具有良好 前景。Nam 等 [17] 合成了一种 pH 敏感的金纳米粒 - 脂质体 杂合纳米粒，这种纳米粒集合了 pH 敏感性和智能金纳米 粒表面等离子共振特性，可增加 PEG 化脂质体在体内的 循环时间和在肿瘤组织的富集。Pornpattananangkul[18] 等报 道了把壳聚糖修饰的金纳米粒固定在载药脂质体表面，对 载药脂质体可起稳定作用，能有效防止其在储存环境和生 理条件下药物的泄露。该研究小组以甲氧西林耐药的金葡 菌作为模型菌，万古霉素为模型药物，考察了这种金纳米 粒稳定型脂质体载药系统在金葡菌感染部位的释药行为。 结果显示，该脂质体载药系统在金葡菌感染部位可经细菌 毒素诱导释放抗生素，即呈现一种高度选择性的释药行为， 且 24 h 释药率达 100%；该脂质体载药系统对金葡菌的生 长抑制作用与等剂量的万古霉素及其普通脂质体相当。
1.3 金纳米粒 - 壳聚糖杂合纳米粒（球）
Guo 等 [21] 利用低分子壳聚糖（LWCS）和乙二胺四乙 酸（EDTA）间的相互静电作用而交联构建纳米粒，并利 用 EDTA 的还原性在原位还原氯金酸（HAuCl4），获得壳 聚糖 - 金纳米粒杂合纳米粒。鉴于金纳米粒特殊的光学性 质，该杂合纳米粒可用于细胞成像和生物传感研究。随后， 该研究小组制备了壳聚糖 - 聚乳酸纳米球，也采用类似方 法在纳米球中原位合成金纳米粒，用于顺铂的体内传递和 治疗研究。实验结果表明，此包载有金纳米粒的壳聚糖 聚乳酸杂合纳米球不但可实现顺铂的细胞内传递，其中的 金纳米粒还可作为内涵体和细胞核的造影剂，用于细胞器 成像研究；此外，纳米球的表面电位与其穿膜效率、细胞 内分布和毒性密切相关：与低表面电位相比，较高表面电 位的纳米球能更快地被细胞摄取，并具更有效的核靶向作 用，然而同时也更易导致细胞膜的破裂而引发更高的细胞 毒性。因此，通过调节纳米球表面电荷，可对其穿膜效率、 核靶向性和细胞毒性进行调控 。 [22-24]
Prog Pharm Sci Apr. 2014 Vol. 38 No. 4
2014 年 4 月 第 38 卷 第 4 期
梁娟娟 , 等：金纳米粒在药物传递系统中的应用
* 通讯作者：丁娅，副教授； 研究方向：纳米药物分析； Tel：025-83271171； E-mail：ayanju@163.com ** 通讯作者：张灿，教授； 研究方向：药用高分子材料； Tel：025-83271171； E-mail：zhangcan@cpu.edu.cn
用于药物传递系统，具有独特优势 [3-4]。此外，金纳米粒 用作药物载体的主要优势还表现在：1）其内核是惰性无 毒物质；2）易于制备，通过调控制备条件，可将其粒径 控制在 1 ～ 150 nm 之间；3）其表面可被多种官能团修饰， 即可进行多功能化修饰，从而获得多种应用性能，如主动 靶向性 [5] 和化学刺激敏感性释放（如谷胱甘肽诱导性释放 [6] 或 pH 敏感性释放 [7-10]）；4）难溶性药物经合理修饰而与 其结合后，可增加药物的溶解度 [11]；5）利用其特殊的表 面等离子共振、光散射和光致发热等性质，可通过细胞成 像实现对药物在细胞内分布的追踪，并可有效实现光介导 的药物释放 [2, 。 12-14]
1.2 金纳米粒 - 胶束系统
胶束是一类可分散在水溶液中的双亲性表面活性剂分 子或聚合物的集合体 (Lasic D D，Nature , 1992 年 )。以金 纳米粒为交联剂，让胶束疏水端发生交联，可形成具有核 交联结构的胶束。而利用共价键或疏水作用将难溶性药物 连接或包载于胶束疏水区域，可获得性质稳定、尺寸小的 载药胶束。此外，在核交联胶束表面连接具有特异性识别 性能的配体分子，如叶酸（FA）、半乳糖等，将赋予整个 胶束系统主动靶向功能。 Patra 等 [19] 制备了 FA 受体靶向 的金纳米粒 - 聚 L- 天冬氨酸（LA ）- 阿霉素（DOX ）-PEG 胶束系统 [Au-P(LA-DOX)-b-PEG-OH/FA NPs]，该胶束系 统主要由 3 部分组成：金纳米粒内核、连接有 DOX 分子 的疏水性聚 LA 和连接有 FA 的亲水性 PEG，其中聚 LA 是 胶束的疏水段，PEG 为胶束的亲水段，两者组成具有双亲 性结构的胶束，而该胶束的疏水段通过金纳米粒交联。实 验研究显示，具有 FA 受体靶向功能的该胶束系统在增强 DOX 的肿瘤靶向性的同时，保持了 DOX 的生物活性；而且， 连接 DOX 与聚 LA 的腙键对肿瘤酸性微环境具有刺激响应， 令该胶束系统能肿瘤靶向性释放药物，从而更充分有效地 发挥药物对肿瘤细胞的杀伤力。Azzam 等 [20] 通过实验研究 考察了包载金纳米粒的聚（环氧乙烷）-b- 聚（ε- 己内酯） （PEO-b-PCL）嵌段聚合物胶束的制备、表征和聚集行为，