选择性β2受体激动剂的发展与临床应用

【关键词】选择性β2受体激动剂；发展；临床应用

选择性β2受体激动剂是目前临床应用最广、种类最多的支气管解痉剂，尤其是β2受体激动剂的吸入剂型已广泛应用于支气管哮喘急性发作的治疗，可有效地缓解哮喘的急性症状。本文就选择性β2受体激动剂的发展及近期临床应用作简要综述。

1 β2受体激动剂的发展概况

β受体激动剂应用临床治疗哮喘病已有近百年的历史，在20世纪初先后发现了包括麻黄碱、肾上腺素、异丙肾上腺素等肾上腺能受体激动剂，因这些药物对β2肾上腺能受体选择性较差，具有较强的心血管副作用，现已很少用于支气管哮喘的治疗。自20世纪60年代以来，具有选择性较强、疗效好、副作用少的短效β2受体激动剂逐渐进入临床，此后先后发现了30余种β2受体激动剂。进入80年代后期，随着长效β2受体激动剂的出现，使每日用药次数由过去的4～6次减为1～2次，尤其是配合吸入方式给药，在缓解哮喘症状方面取得良好疗效。同时由于这些长效β2受体激动剂对β2肾上腺能受体具有较强的选择性，大大降低了药物副作用的发生率。近年来许多药理学家及哮喘病专家从分子药理学水平对β2受体激动剂治疗哮喘的作用机制进行了更加深入的研究，并取得很大进展，也使β-2受体激动剂的选择性更强，疗效更好的新剂型不断问世，使β2受体激动剂成为目前缓解哮喘急性症状的首选药物。

选择性β2受体激动剂可分为短效、中效、长效三大类。

短效类：沙丁胺醇（Salbutamol）、奥西那林（Orciprenaline）、克伦特罗(Clenbuterol)、氯丙那林（Clorprenaline）、班普特罗（Reproterol）、比妥特罗（Bitolterol）、瑞米特罗（Rimiterol）。

中效类：特布他林（Terbutaline）、非诺特罗（Fenoterol）、妥布特罗（Tulobuterol）、布泽特罗（Broxaterol）、比奴特罗（Pynoterol）、匹布特罗（Pirbuterol）、环克特罗（Cycloclenbuterol）、马布特罗（Mabuterol）。

长效类：沙美特罗（Salmeterol）、佛莫特罗（Formoterol）、班布特罗（Bambuterol）、普卡特罗（Procaterol）。

选择性β2受体激动剂治疗支气管哮喘的药理机制是由于选择性刺激呼吸道内的β2肾上腺能受体，从而松弛气道平滑肌，达到支气管扩张效应。β 2肾上腺能受体广泛分布于支气管平滑肌和肺组织内，在气道平滑肌细胞、肥大细胞、纤毛上皮细胞和肺上皮п型上皮细胞的表面均有大量的 2受体。激动剂进入体内后与气道平滑肌细胞表面的具有高亲力状态的β2肾上腺能受体结合并相互作用，借助核苷酸偶合蛋白，激活腺苷酸环化酶，该酶将三磷酸腺苷转变成3、5环磷酸腺苷（cAMP）,使cAMP在细胞内的浓度增加。CAMP将信息传递给细胞内的蛋白激酶A，产生脱羧酶作用，并抑制肌球蛋白的磷酸化使其轻链激酶的活性降低，刺激了胞内的钙离子泵，使胞内钙离子排除细胞外，胞外离子浓度降低，造成胞内粗细丝微细结构发生改变，导致肌节延长，从而松弛气道平滑肌。

2 各类主要选择性β2受体激动剂的临床应用

2.1 短效类以沙丁胺醇为代表

沙丁胺醇一般以气雾吸入给药，可迅速缓解哮喘急性症状，口服给药用于频发性或慢性哮喘的症状控制和预防发作。静脉注射或滴注的平喘效果并不比气雾吸入强，而作用持续时间短，骨骼肌震颤和代谢紊乱等不良反应较多见，因而不常采用。沙丁胺醇仅用于病情紧急需要即刻缓解气道痉挛者。气雾吸入给药，除直接作用与气道平滑肌外，小部分吸收入支气管静脉到右心室，然后进入肺循环，所以这种给药方法最快，对心脏作用最小。而口服给药需在血液浓度达到一定水平方能奏效，有一定的心脏反应，因此目前推荐气雾吸入方式给药。其扩张支气管的作用强度约为异丙基肾上腺素的10～20倍，而对心血管的副作用仅为异丙基肾上腺素的1/10，作用持续时间为异丙基肾上腺素的3～4倍。因该药起效快，故适用于解除哮喘急性发作、喘息型支气管炎和COPD病人的支气管痉挛，亦可用于运动性哮喘的预防。本品尚有血管扩张及抑制子宫平滑肌收缩的作用，还可试用于充血性心力衰竭、急性心肌梗死、降低COPD患者的肺动脉高压、家族性高血钾性周期性麻痹、早产等病。应用过程中的不良反应主要有：（1）、骨骼肌震颤。四肢和面颈部为好发部位。（2）、心脏反应。一般治疗量时少见，但超过治疗量数倍至几十倍，可见窦性心动过速，但无严重心率失常或中毒致死的病例报告。（3）代谢紊乱。可引起血乳糖和丙酮酸升高，并出现酮体。在糖尿病患者应用时尤其注意。过量应用或与糖皮质激素合用时，可能引起低血钾，从而导致心率失常。其它各种短效β-2受体激动剂也主要用于支气管哮喘和喘息型支气管炎、COPD所至的支气管痉挛等症。总的特点为起效快、支气管扩张作用较强、对心血管系统影响较少，但药效持续时间短，一般为5小时左右。有研究表明［1，2］：沙丁胺醇联合溴化异丙托品（ipratropium bromide）雾化吸入治疗哮喘急性发作较单用沙丁胺醇有效。对于在哮喘发作期喘乐宁（含沙丁胺醇）并爱喘乐（含溴化异丙托品）联合用药，能迅速有效的扩张支气管，疗效佳，减少了药物对全身的副作用更安全［3］。有研究观察到克伦特罗与溴化异丙托品联合吸入较单用克伦特罗临床症状减轻更明显，且这种差异在吸药后40分钟更大，表明溴化异丙托品参与了支气管的扩张［4］。

2.2 中效类以特布他林为代表

因其起效较短效β2受体激动剂慢，而药效持续时间有较长效β2受体激动剂短，故其应用率近期相对下降。其主要临床应用是用于支气管哮喘、喘息型支气管炎、、COPD及其它肺部疾病所致的支气管痉挛等症。

2.3 长效类以班布特罗为代表，选择性更强，作用持续时间较长，可以较有效地预防支气管哮喘的发作，特别是夜间哮喘的发作，目前在临床上应用广泛，较为重视。

2.3.1 沙美特罗

本品是英国Glaxo 公司的子公司Allen＆Hanburgs于1990年12月3日在英国首次推出的长效β2—兴奋剂。是近20年来在哮喘治疗方面的首次重大突破。是第一个具有明显抗炎活性的支气管扩张药。近年研究表明沙美特罗的药用机理与短效β2受体激动剂并不相同，其药理作用可以被β2受体拮抗剂迅速而完全的扭转，其长效机制与其侧链结构有关。