清洁验证及其残留限度计算培训 N

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MACO------------代表产品A能进入到产品B中而不致引起风险的最大量,mg
SBS/MBS---------B产品的最小批量,kg
MTDD/TDDprevious---A产品的最小治疗剂量,mg LDSD/TDDnext-----在设备中生产产品�B�的最大日剂量,mg SF---安全系数�一般取1000
• 靠近产品的地方 • 与产品直接接触的表面 • 与产品直接接触的物品周转的表面 • 气流流型 • 活动频繁的地方 • 其它
� 取样点应包括各类最难清洁部位。
� 清洁验证项目及允许限度
� 活性残留物允许限度�
企业应根据其生产设备和产 品的实际情况�制订科学合 理的能实现并通过适当的方
法检验的限度标准
� MACO值越小�其主药成份的毒性越大。 � MACO值很小时�一般取其倒数进行计算
• 根据具体计算结果确定合适的评分标准。 � 毒性小�评分低�毒性大�评分高。
� 计算公式一、基于日治疗剂量的1/1000
其中�
MACO�TDD MBS M�TDD SBS previous LDSD SF� next TDD SF�
� 以上两种方式相结合的清洗过程
手工清洗�机械摩擦、效果较 好 一般冲洗�溶解、冲击法去污�
但一些部位不易清 洁
� 目的
� 参照设备说明书制订详细的规程�规定每一台设备的清洗 程序�保证每一个操作人员都能以可重复的方式对其进行
清洗�并获得相同的清洁效果。
� 清洁程序要点
� 拆卸方法�可拆卸部件、不可拆卸部件/难清洁部位 � 预洗/检查要求 � 清洗�清洁剂、方法、时间、温度范围 � 淋洗�用符合工艺要求的水、固定的方法、固定的时间 � 装配�按说明书、示意图要求装配 � 干燥�明确干燥的方式和参数 � 检查�符合设定标准�包括目检 � 贮存�保持设备及系统清洁完好状态�如倒臵、放在层流
• 分析方法客观能达到的能力�如浓度限度—百万分之十�10×10-6� • 生物活性的限度
� 如最低日治疗剂量的1/1000
� 参照ICH和FDA指南《新原料药中的杂质》�“原料药中单个未知杂质
的含量限度应不大于0.1%”来确定总残留量。即设备中总残留物量 = 最小批产量×0.1%
• 以目检为依据的限度�如不得有可见的残留物。
� 选定清洁方法�制定清洁程序---开发阶段 � 制订清洁验证方案
� 参照物、 � 取样点 � 合格标准 � 取样方法 � 检验方法
� 实施验证�获取数据�评价分析得出结论 � 监控及再验证
清洁验证四个阶段示意图
清洁SOP 制订 培训
设备
取样点选择 表面积计算
方案执行 清洁 取样 检验
确定待检测物与合格标
100级 ≤1 ≤2 ≤3
无菌10 000级 有菌10 000级
�3
�10
�4
�15
≤5
≤20
100 000级 ≤15 �20 ≤30
� 取样
� 取样方法
• 应根据设备的类型、被取样点的材质、设备的构型等综合确定 • 必要时�可采取几种不同的取样方法�使样品有更好的代表性 • 取样方法应是实用的、易培训的�否则的清洁状态难以监控 • 分类
• 溶解度
• 活性/毒性
同一台设备生产 不同品种的产品 同一清洁程序
� 评价标准
将各品种分别按三个评价项目进行评分�将三个数字相乘�清洁难 易程度、溶解度和MACO值或MACO值的倒数��乘积最大的产品就是要 验证的产品。
� 评估---多标准分析
� 清洁难易程度
• 每个产品按生产操作工在生产此类产品结束后�清洁使用过的设 备所遇到的困难程度分为4级�
SF----安全系数�一般取1000
S-----上批产品A与下批产品B共用设备累计接触面积,cm2
先生产A产品,再生产B产品
� 计算公式二、基于日治疗剂量的1/1000
R� 其中�
SBS L 2S
� �2 SBS D B A S SF�
��
min
/SBS
MTDD� �6
S LDSD SF
R2----单位面积上残留物允许限度,mg/cm2
� 易溶----1级�1分� � 溶解----2级�2分� � 难溶----3级�3分� � 很难溶--4级�4分�
� 评估---多标准分析
� 主药成份的最大允许残留
• 最大允许的残留限度Maximum Allowable Carry Over (MACO) • 每个主药成份应计算MACO值和其倒数�
LD50---------动物的半致死量,证明动物(如小鼠)和给药途径(如静注\口服)很重要, g/kg
70----------一个成年人的平均体重,kg
2000--------一个经验常数
SF----安全系数�取1000
先生产A产品,再生产B产品
� 比较 � R1、R2、R3比较 � 取最小值 � 擦拭回收率验证时�取最小值进行擦拭用供试液浓度的计算
得分
1分
1000-4999.9 5000-9999.9
2分
3分
≥10000 4分
� 最难清洁部位和取样点 � 凡是死角、清洁剂不易接触的部位如带有密封垫圈的管道连接处、压 力、流速迅速变化的部位如有歧关管或岔管处、管径由小变大、容易 吸附残留物的部位如内表面不光滑处等�均视为最难清洁部位。
� 取样点选取原则�
� 评分方式1:9.9 4分
100-999.9 3分
1000-9999.9 2分
≥10000 1分
� 评分方式2: MACO值的倒数
� 适用于MACO值特别小时
MACO值或其倒数的取值范围: 根据各车间所有品种评估后 确定的,没有明确的规定具体
MACO值的倒数 1-999.9
先生产A产品,再生产B产品
� �MMTTDDDD�以质量计�=每次最少给药片数*每片含有效成分的量*每日最少给药次数
� �LDLDSSDD�以质量计�=每次给药片数*每片的质量*每日最高给药次数
� �安典全型系的安数全S系F数:
• 局部用药:10-100 • 口服用药:100-1000 • 注射用药:1000-10000 � 原料药要采用高的安全系数,因为我们对此缺乏知识
� 清洗结束后�在规定的存放条件下存放
• 多长时间可以直接使用
• 多长时间需重新进行清洗
� 设备清洁验证总则文件6-01006-E � 目的
• 明确设备清洁验证目的、方法以及验证的起草、审核、批准 程序。
• 运用验证方法�证明按清洁程序进行清洁�设备的残留物达 到规定的限度要求�不会对生产的产品造成交叉污染
� 依据 � 药品生产验证指南2003版 � 本公司的清洗验证总则文件 � 清洗验证开展的经验
一、为什么进行清洁验证� 二、清洁验证的四个阶段 三、清洁方法的选择 四、清洁程序的制定 五、清洁验证分类 六、清洁验证文件 七、清洁验证要点 八、其它 九、验证实例
� 目的
� 确立可靠的清洁方法和程序�以防止药品在生产 过程中受到污染和交叉污染
� 很容易清洁--1级�1分� � 容易清洁----2级�2分� � 难清洁------3级�3分� � 很难清洁----4级�4分�
• 这些数据是生产部按规定的清洁方法进行清洁后的经验值。
� 评估---多标准分析
� 主药成份在清洁溶剂中的溶解度
• 每个产品按其在清洁溶剂�水�中的溶解度分为4级�这些数据 都可在文献中找到。
� 设备清洁验证总则文件6-01006-E
� 内容
清洁验证方案起草三阶
• 验证实施流程
段 评估
• 验证方案
擦拭回收率验证 清洁验证
� 参照物质与最难清洁物质
� 最难清洁部位和取样点
� 限度的规定
� 取样
• 方案实施
• 报告
• 归档
� 评估�
� 参照物质与最难清洁物质
• 活性成分的残留可能直接影响下批药品的质量、疗效和安全性�故活性 成分的残留限度作为验证的合格标准之一。
MACO � S���
制剂
L2----下批产品中含上批产品活性物质的残留物浓度限度,mg/kg
DA/B,min的10-6数----每公斤B中含有A的百万之毫克数
SBS---下批产品的最小批量 ,kg
SF----安全系数�取1000
MACO-----代表产品A能进入到产品B中而不致引起风险的最大量,mg
• 毒性
� 强致敏性、高活性药品
� 计算公式一、基于浓度限度
其中�
R � 1 SBS L � 1 � SBS kg mg
� / 10
S SF �
S SF �
制剂/原料
R1----单位面积上残留物A允许限度,mg/cm2
L1----下批产品B中含上批产品A活性物质的残留物浓度限度�10mg/kg
SBS---下批产品B的最小批量 ,kg
S-----上批产品与下批产品共用设备累计接触面积,cm2
先生产A产品,再生产B产品
� 计算公式三、基于毒性
其中�
R
MACO �3 S
� MBS NOEL � S TDD SF
�SBS kg kg g LD next �S�LDSD SF
R3---------单位面积上残留物允许限度,mg/cm2
准
选定参照物 清洁剂的残留
验证方案
制订 培训
是
合格� 是
验证报告
是
否
原因分析
否
日常监控
变更管理
再验证
检验方法
方法开发 验证
开发阶段 方案准备阶段 方案实施阶段 监控及再验证阶段
� 手工清洗
� 由操作人员拆洗、擦洗、或用高压水枪冲洗
� 自动清洗
� 由自动控制进行冲洗的清洗�有的带干燥功能
� 半自动清洗
� 清洁验证项目及允许限度
� 残留三类溶剂的限度
• 不应超过初始溶剂的0.5%
原料车间
� 清洁验证项目及允许限度
� 微生物污染水平�应满足生产和质量控制的要求
• 纯化水�≤20CFU/ml(警戒限�
• 注射用水�≤5CFU/100ml�警戒限�
• 表面微生物�
洁净级别 警戒限�CFU/皿� 纠偏限�CFU/皿� 合格标准�CFU/皿�
先生产A产品,再生产B产品
� 计算公式二、基于毒性
MACO � MBS NOEL � TDD SF
其中�
SBS kg kg g LD � � next LDSD SF � � 2000
��
MACO----------代表产品A能进入到产品B中而不致引起风险的最大量,mg
SBS/MBS-------B产品的最小批量,kg NOEL----------A产品的无作用剂量/未观察到作用的剂量,g/人 LDSD/TDDnext---在设备中生产产品�B�的最大日剂量,mg SF-----------安全系数�一般取1000 LD50---------动物的半致死量,证明动物(如小鼠)和给药途径(如静注\口服)很重要, g/kg 70----------一个成年人的平均体重,kg 2000--------一个经验常数
MACO-----代表产品A能进入到产品B中而不致引起风险的最大量,mg
�� � � � 2000
制剂
S-----上批产品与下批产品共用设备累计接触面积,cm2
SBS-----------B产品的最小批量,kg
NOEL----------A产品的无作用剂量/未观察到作用的剂量,g/人
LDSD/TDDnext---在设备中生产产品�B�的最大日剂量,mg
罩下、在线灭菌、规定存放时间
� 清洗效果�按项目�
� 同品种的换批清洗
• 清洗后的直观效果 • 微生物情况
� 换品种清洗
• 前一品种对后一品种的残留污染 • 清洗后的直观效果 • 微生物情况
� 清洗的开始时间
• 生产结束后�立即进行清洗 • 生产结束后�间隔一段时间进行清洗�风险更大�
� 清洗有效期
• 通常从各组分中确定最难清洁�溶解�的物质作为参照物质。当存在两 个以上活性成分时�其中最难溶解的成分可作为最难清洁的物质。 � 药品=活性成分+辅料 � 单组分产品�组分=参照物 � 多组分产品�溶解度最差的产品可作为清洁参照物
• 现在采用�多标准分析
� 评估---多标准分析
� 评价项目
• 清洁难易程度
� 必要性 � 符合GMP要求 � 降低药物交叉污染和微生物污染的风险 � 保证用药安全 � 延长系统或设备的使用寿命 � 提高企业的经济效益
� 清洁的含义
� 从设备表面去除可见及不可见物质的过程
• 活性成分及其降解产物 • 辅料 • 清洁剂 • 微生物 • 润滑剂 • 设备生产过程中产生的微粒等
人员对光滑表面 的目检能达到 4μg/cm2的水平
� 清洁验证项目及允许限度
� 标准适用
• 采用残留物浓度限度10mg/kg即10ppm的限度标准 � 适用于水溶性较好的产品�比较容易清洁�检测方法灵敏度比 较高 � 通常用淋洗水样进行测定�但淋洗水样应当经过适当循环回流
• 最低日治疗剂量�MTDD�的1/1000 � 一般治疗性药品�常用此标准进行计算