第8章羰基缩合反应

三、Aldol加成和Aldol缩合
3. Intramolecular aldol addition
四、酮和酯的烷基化反应
1. 通过enolate
四、酮和酯的烷基化反应
2. 通过enamine
两种方法比较
通过enolate的方法，还会得到二烷基化和氧烷基化的产物 通过enamine的方法，只得到单烷基化的产物，合成上更有用。
1. Aldol addition and aldol condensation
Aldol condensation
三、Aldol加成和Aldol缩合
1. Aldol addition and aldol condensation
Mechanism for the aldol addtion
三、Aldol加成和Aldol缩合
三、Aldol加成和Aldol缩合
3. Intramolecular aldol addition
—— to form cyclic -hydroxyketone or a, –unsaturatd ketone
三、Aldol加成和Aldol缩合
3. Intramolecular aldol addition
O H C C H LDA C O C C 烯醇负离子 (CH3)3SiCl OSi(CH3)3 C O C
C
二、a – 卤代反应
烯醇或烯醇负离子具有C-C双键，可以接受亲电试剂进 攻，发生亲电取代反应。酸碱催化机理有所不同。
二、a – 卤代反应
（1）Aldehyde and ketone 酸催化下 —— 得一卤代物。 —— 反应性：RCOCHR2 > RCOCH2R > RCOCH3 碱催化下 —— 得多卤代物 —— RCOCH3 and RCH(OH)CH3发生卤仿反应 —— 反应性： RCOCH3 > RCOCH2R > RCOCHR2
三、Aldol加成和Aldol缩合
2. The mixed aldol addition
如果两个反应物都具 有a-H，则将 得到四个产物
三、Aldol加成和Aldol缩合
2. The mixed aldol addition How to get the desired product?
采用强碱LDA与一个醛或酮反应，使之定量地转化为 烯醇负离子，然后再向该体系中加入另一个醛或酮， 则可以得到单一产物。
四、酮和酯的烷基化反应
五、酮和酯的酰基化反应
六、 a, - 不饱和羰基化合物的亲核加成
七、 - 二羰基化合物的反应与应用 八、其他缩合反应
一、a - 氢酸性与烯醇、烯醇负离子形成
1、Acidity of a-Hydrogens of Carbonyl Compounds
• • • •
醇ROH的pKa约为15~18， 的pKa 为25 醛酮RCH2COR’羰基a-H的 pKa 约为16~20 RC CH 酯RCH2COOR’羰基a-H的pKa 为25 ——可见在适当的碱作用下，醛酮羰基的a-H可以 离解，而形成碳负离子 • ——常用碱有： OH-，EtONa，t-BuOK，(i-Pro)2NHLi（LDA）， PhLi等（RNH2 的pKa 为35，PhH的pKa 为~44 ， 水的pKa 为~15 ）
一、a - 氢酸性与烯醇、烯醇负离子形成
2、Formation of Enolate
O C C H O C O C
BH2
C
C 烯醇负离子
——烯醇负离子由于羰基的共轭作用得以稳定
——弱碱如NaOH，RONa作用下，反应只能达到一定的平衡 ——强碱如LDA作用下，可以定量地转化为烯醇负离子
O + OH pKa=17 O + H2O <0.1% pKa=15.7
一、a - 氢酸性与烯醇、烯醇负离子形成
3、 Keto－Enol Tautomerism (互变异构)
酸催化条件下，羰基氧首先质子化，吸电子作用进一 步增强，然后脱去a –H形成烯醇
一、a - 氢酸性与烯醇、烯醇负离子形成
4、烯醇硅醚的形成 • LDA作用下形成的负离子与三甲基氯硅烷反 应生成烯醇硅醚
H2NY
Y C N
R1 R2
C O
Ph3P CR1R2
C C
C O Y
Nu
C O Nu
+ Y
羰基化合物的结构与反应特征
• 羰基化合物的结构特征之二： ——羰基C=O的吸电子作用使得a-H具有明显的 酸性，在碱性条件下可以离解，生成烯醇负 离子，从而成为亲核试剂，进攻羰基碳或卤 代烃，发生亲核加成反应、亲核取代反应。
2. The mixed aldol addition
When one of the aldehyde or ketone has no a-H, and with one excess starting material, one product could be mainly obtained.
二、a – 卤代反应
（1）Aldehyde and ketone
O H OH H3C C CH2X Ⅱ O H3C C CHX2 Ⅲ O H3C C CX3 Ⅳ
OH OH
O H3C C CH2X
O H3C C CH2
X-X -X
O H3C C CX2
O H3C C CX2
X-X -X
O H3C C CX3 OH + CHX3
五、a, - 不饱和羰基的亲核加成
1. Michael addition
• It is the addition of a a, -unsaturated carbonyl compound with an enolate as a nucleophile • ——1, 4 – addition • ——to form 1, 5-dicarbonyl compounds
一、a - 氢酸性与烯醇、烯醇负离子形成
3、 Keto－Enol Tautomerism (互变异构)
中性条件下，羰基化合物存在酮式和烯醇式互变
——体现了a-H的活性
一、a - 氢酸性与烯醇、烯醇负离子形成
3、 Keto－Enol Tautomerism (互变异构)
酸和碱均可催化这一互变异构平衡的达到 ——碱性条件下，碱夺取a -H形成烯醇负离子
二、a – 卤代反应
（1）Aldehyde and ketone
二、a – 卤代反应
（1）Aldehyde and ketone 碱催化机理：
O H H3C C CH2
Ⅰ
OH
慢
O H3C C CH3
O H3C C CH2
X-X
O H3C C CH2X
Ⅱ
-X
比较I和II，由于卤素的吸电子作用，II中连卤素碳上氢 的酸性增强，更容易形成烯醇负离子，反应难以停留 在一卤代阶段，将进一步发生多卤代反应。 如果原料是甲基酮，则将发生进一步反应，并断键生成 卤仿。
第 8章
Reaction at the a - Carbon of Carbonyl Compounds
羰基α–取代反应和缩合反应
羰基化合物的结构与反应特征
• 羰基化合物的结构特征之一： ——羰基C=O，可以接受亲核试剂的进攻，发 生亲核加成反应、亲核取代反应。

C O

Nu E
C OE Nu
C O
思考题：举例说明能氧化为甲基酮的醇有哪些？
(2) 羧酸及酰卤 Hell-Volhard-Zelinski reaction (HVZ reaction)
二、a – 卤代反应
三、Aldol加成和Aldol缩合
1. Aldol addition and aldol condensation
三、Aldol加成和Aldol缩合
O C C H
BH2
C
O C
C 烯醇负离子
O C
• 烯醇负离子由于羰基的共轭作用得以稳定
羰基化合物的结构与反应特征
• ——烯醇中的C-C双键接受亲电试剂进攻，发生a –卤代反应； 醛酮、羧酸和酰卤可以发生该反应 • ——烯醇负离子作为亲核试剂，进攻卤代烃的缺电子碳，则 发生亲核取代反应；进攻羰基碳则发生亲核加成反应；
四、酮和酯的烷基化反应
两种方法比较
一、a - 氢酸性与烯醇、烯醇负离子形成
O C O C
BH
O C C H 酮式
B
C
C 烯醇负离子
H百度文库
+
OH C C H 质子化醛酮
+
C
-H
+
OH C
烯醇式
——酸碱均能催化酮式—烯醇式互变异构 ——LDA可以定量地转化羰基化合物成烯醇盐
一、a - 氢酸性与烯醇、烯醇负离子形成 二、 a – 卤代反应 三、 Aldol加成和Aldol缩合 四、 酮和酯的烷基化反应
O + pKa=17 LiN CH(CH3)2 CH(CH3)2 ~100% + HN OLi CH(CH3)2 CH(CH3)2 pKa=35
一、a - 氢酸性与烯醇、烯醇负离子形成
2、Formation of Enolate
LDA
—— lithium diisopropylamide —— a strong base but a poor nucleophile —— all carbonyl compound is converted to enolate —— prepared by BuLi with (CH3)2CHNHCH(CH3)2
O C O C
l R- C
C
C 烯醇负离子
亲核取代 O C 亲核加成
C R
O C
烷基化反应
OH O C C C
Aldol-反应 羟醛反应
X-X
亲电取代
-羟基醛酮
- H2O O C C C
O C C X
a卤代反应
Aldol-缩合 羟醛缩合
a, -不饱和醛酮
一、a - 氢酸性与烯醇、烯醇负离子形成 二、 a – 卤代反应 三、 Aldol加成和Aldol缩合 四、 酮和酯的烷基化反应
O C O C
l R-C
亲核取代 O C 亲核加成
C
C 烯醇负离子
C R
O C
烷基化反应
OH O C C C
Aldol-反应 羟醛反应
X-X
亲电取代
-羟基酮
O C C X
a卤代反应
羰基化合物的结构与反应特征
• ——烯醇负离子作为亲核试剂，发生亲核加成的产 物可以脱水缩合形成a, -不饱和羰基化合物；烯醇 负离子还可以与a, -不饱和羰基化合物反应生成1, 5-二羰基化合物。 1, 5-二羰基化合物进一步发生分 子内缩合就形成环状结构。
二、a – 卤代反应
（1）Aldehyde and ketone 酸催化机理：
H H H C C C C OH O Ⅰ 质子化相对容易 X C C OH H
慢
C C OH X C C O Ⅱ
X X 快
比较I和II，由于卤素的吸电子作用，II中羰基氧上的电 子云密度降低，因此质子化能力降低，反应多停留在 一卤代阶段
——How about a, -unsaturated aldehydes or ketones? ——How about esters? ——What will happen when mixing a ketone with an ester? ——How to apply these reactions to synthesize complicated compounds?
O
OH O C C C
- H2O
O C C C
C
C
O
加成-缩合
O
共轭加成
-羟基酮
a, -不饱和酮
Aldol-缩合
O 1, 5-二羰基化合物 Michael 加成 Robinson成环
本章主要内容
一、a - 氢的酸性与烯醇、烯醇负离子的形成
二、 a-卤代反应
三、 Aldol加成和Aldol缩合
LDA
O
LDA THF -78 C
o
OLi +
OLi 99:1
动力学控制产物 热力学控制产物
O OLi + OLi 80:20
LDA THF -78oC
—— low temperature, give kinetic enolate —— high temperature, give thermodynamic enolate
一、a - 氢酸性与烯醇、烯醇负离子形成
2、Formation of Enolate 酸性条件下将形成烯醇，而不是烯醇负离子
O CH3 O CH3
B
O CH3 H
O CH3
OH CH3
动力学控制产物
热力学控制产物
• 强碱有利于形成动力学控制的少取代烯醇负离子。 • 酸性条件则有利于形成热力学控制的多取代烯醇 • 弱碱条件下，影响因素会更多，选择性不高。
O H3C C OH
+
CX3
O H3 C C O
如果是CHI3,则出现黄色沉淀
二、a – 卤代反应
（1）Aldehyde and ketone
O H3C C CI3 O H3C C CI3 OH O H3C C O + O H3C C OH
OH
+ CI3
CHI3 (yellow)
碘仿反应：用于鉴别甲基酮和能氧化为甲基酮的醇