菌感染性疾病多中心、 随机、双盲、阳性药平行对照临床试验【精品分享】

巴洛沙星片治疗泌尿系统细菌感染性疾病多中心、随机、双盲、阳性药平行对照临床试验
作者：张道友刘丽秋腊岩赵学智水华冒国光娄冬华
【摘要】目的评价国产巴洛沙星片治疗轻、中度泌尿系统细菌感染性疾病的临床疗效与安全性。

方法采用多中心、双盲双模拟、平行、随机阳性药对照实验设计，以左氧氟沙星为对照药，巴洛沙星为试验药。

巴洛沙星lOOmg,每日2 次；左氧氟沙星200mg，每日2次，疗程均为7〜10d。

结果本研究入组病例数
共210例，巴洛沙星组及左氧氟沙星组各105例，其中巴洛沙星组FAS分析104例，PPS分析100例；左氧氟沙星组FAS分析103例，PPS分析103例。

疗
程结束时，FAS分析巴洛沙星组的痊愈率和有效率分别为69. 23%和95. 19%，左
氧氟沙星组的痊愈率和有效率分别为67. 96%和97. 09%； PPS分析巴洛沙星组的痊愈率和有效率分别为70. 00%和97. 00%，左氧氟沙星组的痊愈率和有效率分别为67. 96%和97. 09%；两组的痊愈率和有效率无明显统计学差异(P>0. 05)。

两组细菌清除率分别为93. 18%和90. 70%，两组组间比较也无显著性差异(P>0. 05)。

不良反应主要表现为白细胞减少、胃肠道反应、直接胆红素升高、尿检异常，两组无显著性差异(P>0. 05)。

两组均未见严重不良事件发生。

结论国产巴洛沙星片治疗泌尿系统轻、中度感染疗效确切，安全性好。

【关键词】巴洛沙星片；左氧氟沙星片；尿路感染；随机对照临床试验ABSTRACT Objective To evaluate the clinical efficacy and safety
of balofloxacin for the treatment of slight and moderate urinary
tract infection. Methods A multiconter, randomized, double blind,
parallel controlled study was conducted to compare the efficacy and
safety of balofloxacin and levofloxacin (levofloxacin as the positive
control drug). Both groups were administered tablets twice daily for
7 to 10 days at the dose of lOOmg for balofloxacin and 200mg for levofloxacin. Results Two hundred and ten patients were enrolled in
KEY WORDS Balofloxacin tablets; Levofloxacin
tablets; Urinary tract infection; Randomized controlled clinical
trial
巴洛沙星(balofloxacin)最早是日本中外制药与韩国Choongwac制药联合研究开发的新一代喹诺酮类抗菌药，为环丙沙星的后继换代品种，2002年3月
首先在韩国上市[1],商品名Q r o x i n,在我国尚未上市应用。

本文报道由
皖南医学院弋矶山医院为临床研究负责单位，上海长征医院、武汉大学中南医
院、青岛市市立医院和青岛大学医学院附属医院共同参加，采用随机、双盲、
双模拟阳性药平行对照、多中心临床治疗泌尿系统细菌感染性疾病的临床疗效
及安全性。

1病例和方法
1.1病例选择
(1) 入选标准①经临床诊断，受试者患有泌尿系统轻、中度急性细菌性感染且需进行全身抗菌药物治疗；②年龄18〜65岁；③性别不限，女性育龄期患者入组前需做尿妊娠试验，阴性者方可入组；④本试验开始前48h未用过其它抗菌药物或使用过抗菌药物临床无效且细菌培养阳性者；⑤依从性较好者。

(2) 排除标准①已知对喹喏酮类抗生素有过敏史者或其它高敏体质者(如有食物过敏史者)；②有QTC间期延长的心脏病患者、低钾血症、服用IA类(如奎尼丁、盐酸普鲁卡因胺)或III类(如胺碘酮、索他洛尔)药物抗心律失常者；
③肝脏疾病患者或慢性肝脏病变史肝功能试验ALT和AST高于正常值1. 5倍者;
④肾功能不全者(肌酐彡170M mol/L);⑤患有严重的心脏、血液系统疾病或恶性肿瘤及其它严重基础疾病者；⑥有中枢神经系统疾患及癒痫病史、有精神疾患或不能合作者；⑦育龄期妇女未接受避孕措施者及妊娠或哺乳期妇女；⑧需联合应用其它抗生素的重症感染者；⑨近三个月内参加过其它药物研究者。

(3) 剔除标准①纳入后发现不符合纳入标准；②用药后发现细菌耐药及其它不符合研究方案的原因。

(4) 终止标准①严重不良事件；②撤回知情同意；③研究者从安全性角度考虑停药者。

1.2试验方案
本研究试验方案经皖南医学院弋矶山医院医学伦理委员会批准；试验经国家食品药品监督局批准(新药研究2004L04646);患者入组前均签署知情同意书。

(1) 试验药物试验药为巴洛沙星，每片lOOmg，批号050316，由扬子江药
业集团有限公司研制并提供；对照药为左氧氟沙星，每片200mg，批号040643，由浙江医药股份有限公司生产，扬子江药业集团有限公司提供。

(2) 给药方法、剂量与疗程本研究采用多中心、随机、双盲、阳性药平行对照的方法，盲底由南京医科大学公共卫生学院统计学专家采用计算机
SAS6. 12程序模拟产生，直到研究结束总结会上揭盲(注：结果是A组为试验组、B组为对照组），研究者对符合入组条件的患者依就诊顺序按药品包装上的用药
编号发药。

试验组每次服试验药1片（巴洛沙星lOOmg)和对照药安慰剂1片，
口服，2次/日，疗程7〜10d。

对照组：每次服对照药1片(左氧氟沙星200mg)
和试验药安慰剂1片，口服，2次/日，疗程7〜10d。

患者在试验过程中不允许
合并应用其它抗菌药物。

(3) 观察指标
临床观察指标所有的入选对象均由有经验的临床医师详细询问病史，作
体格检查，并及时按泌尿系统感染的病例报告表要求做记录。

根据各项指标的轻、重程度评分，并根据分值的高低，分为轻、中、重三度。

实验室及辅助检查用药前、治疗结束后查血常规、尿常规、肝功能、肾
功能各1次。

用药前、治疗结束后各作1次心电图检查。

细菌培养治疗开始前及治疗结束后dl分别采取中段尿作细菌培养和种属
鉴定。

安全性指标试验中密切观察与治疗目的无关的各种不良事件，记录其发
生的时间、表现、程度、处理经过及转归，按肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关、肯定无关判断其与临床试验药物因果关系。

若不良事件或其后
果于疗程结束后持续存在，须随访至其消失或稳定。

1.3疗效评定标准
(1) 临床疗效判断标准根据卫生部药政局《抗感染药物临床研究指导
原则》
疗效判定标准，按痊愈(症状、体征、实验室检查及病原检查四项均恢复正常）、
显效(病情明显好转，但上述四项中一项未完全恢复正常)、进步(用药后病情有
所好转，但不够明显)、无效(用药后72h病情无明显进步或加重者)四级评定。

痊愈与显效合计为有效，据此计算有效率。

(2) 细菌学疗效评定标准按五级标准评定细菌学疗效：清除、部分清除、未清除、替换、再感染。

清除、部分清除计为细菌学消除。

细菌学疗效分析包括计算细菌清除率、不同种细菌感染病例的临床疗效，
根据纸片敏试结果计算敏感率，根据MIC结果，计算MIC50及MIC90。

1.4统计处理方案
(1) 数据集选择包括意向性治疗原则(ITT)、全分析集(FAS)、符合
方案集(PPS)、安全性分析集(SAS)。

(2) 统计分析计划包括依从性审核，两组的均衡性分析，有效性评价，
不
良事件及不良反应的描述方法及统计分析中有关参数的设定。

2结果
2.1试验完成情况及可比性
本次试验自2005年5月至2006年10月在5个临床中心同时进行，入组病
例210例，其中巴洛沙星组(A组)105例，左氧氟沙星组(B组）105例。

五个中
心进入全分析集(FAS)病例207例（巴洛沙星组104例，左氧氟沙星组组103例），
符合方案数据集(PPS)病例203例（巴洛沙星组100例，左氧氟沙星组103例），
安全性分析数据集(SAS)病例207例（巴洛沙星组104例，左氧氟沙星组103例）。

表明治疗前巴洛沙星组和左氧氟沙星组受试患者的临床一般情况是均衡的。

除巴洛沙星组患者年龄略微高于左氧氟沙星组外，其余各指标相近，差别无统计学意义(P>0.05)，见表1»A组细菌培养阳性88例(84. 62%), B组细菌培养阳性86例(83. 50%)，两组差别无统计学意义(P>0. 05);两组患者用药前精神症状、寒颤、体温、白细胞、尿急、尿频、尿痛、腰痛、下腹压痛、肾区叩痛、尿白细胞等症状、体征各项计分的比较，差别均无统计学意义(P>0. 05);两组患者治疗情况比较结果显示，依从性A组为(99. 16±5. 97)%，B组为(100.00±0. 00)%;服药量(片)A 组为（35. 18±5. 91)片，B 组为（33. 94±5. 31) 片；用药时间 A 组为（8. 70± 1.61) d，B 组为（8.49± 1.33d) (P>0. 05),提示在两组患者中比较试验药物与对照药物的临床疗效与安全性具可比性。

2.2疗效
各中心对各组患者治疗4〜10d后均取得满意的临床疗效。

两组患者用药结
束后临床症状、体征消失情况；临床疗效情况；用药前、后有关细菌学检验情
况比较等均无显著性差异(P>0. 05)，说明两种药物的临床疗效相当。

(1) 症状两组患者用药后精神症状、寒颤、体温、白细胞、尿急、尿频、尿痛、腰痛、下腹压痛、肾区叩痛、尿白细胞等症状、体征各项计分的比较，差别均无统计表1 两组患者一般资料比较lmmHg=0. 1333kPa。

学意义(P>0. 05)。

(2) 疗效两组患者用药结束后临床疗效见表2。

按肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎等病种比较，两组痊愈率及有效率也无显著
性差异(P均>0. 05)。

(3) 细菌学检査两组患者用药前后细菌学检验情况见表3。

治疗前巴洛沙星组共分离出88株致病菌，治疗结束时82例全部清除，5例替换药物后清除，
1例未清除；左氧氟沙星组共分离出86株致病菌，治疗结束时78例全部清除，
8例替换药物后清除。

两组比较无显著性差异(P>0. 05)，说明两种药物细菌学
的疗效相当。

(4) 药敏试验各抗菌药物药敏试验、MIC及累计抑菌率情况见表4、表5。

2.3安全性分析
研究过程中，个别患者出现轻微不良反应。

巴洛沙星组不良反应为白细胞减少1例；左氧氟沙星组不良反应是白细胞减少1例、胃肠道反应1例、直接胆红素升高1例、尿蛋白异常1例和尿红细胞异常2例，两组不良反应发生率
无统计学差异(P>0. 05)。

两组均未发生重要不良事件及严重不良事件。

3讨论和结论
巴洛沙星(balofloxacin)化学结构是1环丙基6氟1，4 二氰
8 甲氧基7 (3甲氨基1哌啶基）4氧代3喹啉羧酸二水合物。

在喹啉环的7位由甲氨基哌啶基取代，8位由甲氧基取代的新化合物，作用机制是以细菌的DNA为作用靶，通过阻碍细菌DNA拓扑异构体酶II和IV发挥作用，使细菌DNA无法形成超螺旋，进一步造成染色体的不可逆损害，导致细菌无法分裂增殖[1〜3]。

与其它喹诺酮类药物相比，巴洛沙星抗菌谱广，体外抗菌活性是环丙沙星和氧氟沙星的2〜24倍，对革兰阳性菌和革兰阴性菌以及厌氧菌具有广谱抗菌作用，对耐甲氧西林金葡菌(MRSA)的活性强。

本品对慢性感染者还有抑制过度免疫反应的作用。

巴洛沙星以口服方式进入体内后，吸收迅速，完全生物利用表2 两组患者用药后临床疗效情况表3两组患者用药前、后有关细菌学检验情况表4各抗菌药物药敏试验结果表5巴洛沙星和左氧氟沙星MIC测定值分析（巴洛沙星/左氧氟沙星)有3例MIC缺失。

度82%，蛋白结合率15%。

本品药代动力学类似氧氟沙星，血浆中的半衰期
长达8h，广泛分布于各组织中的浓度接近或高于同时期血浓度，进入脑脊液的比率高。

巴洛沙星可用于治疗急、慢性上、下呼吸道感染及泌尿道感染，由于其主要由尿中排泄，用于治疗泌尿系统细菌性感染更为合适，少部分经胆汁排泄，其余经粪便排出[1]。

本研究结果显示巴洛沙星组和左氧氟沙星组FAS分析集临床痊愈率分别为69. 23%和67. 96%，临床有效率分别为95. 19%和97. 09%, PPS分析集两组的临床痊愈率分别为70. 00%和67. 96%，临床有效率分别为97. 00%和97. 09%,两组比较疗效相似(P>0. 05)。

治疗前分离的176例（巴洛沙星组88例，左氧氟沙星组86例)菌株治疗后细菌清除率分别为93. 18%(82/88)和90. 70%(86/78)，两组比较也无显著性差异(P>0. 05)。

两组有效率的非劣效性检验两组间无统计学差异(P>0.05)。

两组患者用药后分病种、菌种的临床疗效分析，各病种、菌种痊愈率、有效率比较亦无统计学差异(P>0. 05)。

两组受试者用药结束时，受试者症状、体征消失率和症状体征记分的具体变化基本相同。

至疗程结束时，组内与治疗前比较，症状体征变化均有统计学意义(P<0. 01)，组间比较，治疗后各症状体征无统计学差异(P>0. 05)。

174例病例中共分离175例菌株(其中1例为双菌），175例菌株纸片敏试测试结果表明，对巴洛沙星的敏感率为96.0%(168/175),中度敏感率为
2. 4% (6/175),耐药率为0.6% (1/175);左氧氟沙星敏感率为91. 4% (160/175)，中度敏感率为8.0%(14/175)，耐药率为0.6%(1/175)，两种药物有效率及耐药率无显著性差异(P>0. 05)。

巴洛沙星和左氧氟沙星组的MIC范围皆是0. 12〜64. 0|J g/ml,巴洛沙星的 MIC50 为 1. 0)J g/ml, MIC90 为 4. 0|J g/ml；左氧氟沙
星组MIC50为1.0m g/ml，MIC90为4. 0)J g/ml。

以上结果表明，试验组与对
照
组的临床疗效相当(P>0. 05)。

本研究中巴洛沙星组和左氧氟沙星组的临床不良反应少见，表现为胃肠道症状、白细胞减少、直接胆红素升高、尿液检查异常等，两组比较无统计学意义(P>0.05)，上述不良反应符合喹诺酮药物常见的不良反应类型，与国内、外报道相似[4, 5],且患者均可耐受，无需特殊处理，也不影响疗程完成。

两
组均未发生重要及严重不良事件，说明在临床应用巴洛沙星和左氧氟沙星治疗泌尿系统细菌感染性疾病是安全的。

本研究结果表明，国产巴洛沙星片和左氧氟沙星片疗效相当，安全性好，可有效治疗敏感细菌所致的轻、中度泌尿系感染。

【参考文献】
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