粒缺伴发热

Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93
不同患者初始经验性抗细菌治疗的调整
无需调整初始给药方案的患者：不明原因发热，病情稳定
需调整初始给药的患者及调整方案
低风险患者：病情稳定 高风险患者：治疗4-7天发热持续 血液动力学不稳定者
Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93
3
3 3 2
高风险患者初始经验性抗细菌治疗
碳青霉烯、头孢吡肟、哌拉西林-三唑巴坦单药治疗
若初始抗菌药物耐药或有并发症时，可加用其他抗菌药物
• ESBLs:早期使用碳青霉烯类药物 • MRSA：早期加用万古霉素、利奈唑胺或达托霉素 • VRE:早期加用利奈唑胺或达托霉素 • KPCs:早期使用多粘菌素E或替加环素
MASCC风险指数评分
特征
粒缺伴发热，无明显症状或症状较轻
无低血压(收缩压>90mm Hg)
分值
5
5
无慢性阻塞性肺疾病
实体瘤或血液恶性肿瘤且无霉菌感染史
4
4
不伴有需静脉补液的脱水症状
粒缺伴发热，症状明显 无需入院治疗 年龄<60岁
• 高风险患者：MASCC评分<21分，应入院给予经验性治疗 • 低风险患者：MASCC评分≥21分，应口服给药和/或门诊经验性治疗
患者百分比
给药30min
Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787
60min
120min
延长亚胺培南给药时间 可提高获得%100T>MIC的患者百分比
亚胺培南 (750mg q6h 给药120min) 获得100%T>MIC(MIC=1mg/L)时间的患者达90%
Raad II et al. Cancer 2003;98:1039–47.
亚胺培南退热更快、疗程更短
在血液科83例中性粒细胞缺乏伴发热患者中进行的一项单盲、 随机、对照研究 P=0.038
时间(天)
P=0.002
n=33
n=29
n=33
n=29
对2006年1月-2007年12月广州军区广州总医院血液科83例中性粒细胞缺乏伴发热患者，采用单盲、随机、对照方法分别 接受亚胺培南和美罗培南治疗，亚胺培南组42例，美罗培南组41例，观察两组患者化疗后中性粒细胞缺乏伴发热的临床 表现、退热时间、细菌学培养结果及不良反应；临床分离菌株分别进行亚胺培南、美罗培南的体外药敏试验。旨在评价 两种碳青霉烯类抗生素亚胺培南与美罗培南治疗血液恶性肿瘤患者中性粒细胞缺乏伴发热的疗效和安全性 肖扬等.中国实用内科杂志.2008;6:468-470.
未及时使用有效抗生素 vs 及时使用有效抗生素死亡率增加18倍
Lin MY et al：一项回顾性队列研究，纳入了2001-2005年美国一家大型都市医院中1523例由单一细菌引 起的血流感染患者。采用多变量回归分析评估延迟有效抗生素治疗对死亡率的影响。983例次(64.5%)菌 血症在血培养24h内接受了有效抗生素；其余的540例次(35.5%)菌血症为延迟有效抗生素治疗
G-菌菌血症是导致中性粒细胞缺乏患者死亡的 最重要危险因素之一
对美国1995-2000年115家医疗中心41,779例中性粒细胞缺乏伴发热成人住院 患者死亡率的多元回归分析 感染类型 革兰阴性菌菌血症(n=3901) 革兰阳性菌菌血症(n=2174) 侵袭性白色念珠菌病(n=424) 侵袭性曲霉菌病(n=639) 优势比(95% CI) 4.92(4.50-5.39) 2.29(2.01-2.60) 2.55(1.94-3.34) 3.48(2.70-4.48) P值 <0.0001 <0.0001 <0.0001 <0.0001
抗细菌治疗持续时间
粒缺伴发热患者，如何确定抗细菌治疗的终点？
不明原因发热
治疗终点：骨髓功能恢复，常用标准为ANC>0.5x109/L
感染引起的发热
治疗终点： ANC≥0.5x109/L或更长；也可根据病原体或 感染部位确定
Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93
Q1
最新指南为何仅推荐单药治疗作为初始给药方案？
• 研究显示，碳青霉烯、头孢吡肟、哌拉西林-三唑巴坦等单药治 疗时，其疗效与联合治疗相当，但不良事件发生率及患者死亡 率则显著低于联合治疗 • 联合用药可能增加药物毒副作用，且需要同时考虑药物相互作 用问题
Q2
•
最新指南中经验性抗生素方案的比较？
•
大量临床证据显示，选择指南中所推荐的抗生素进行经验性治疗的结 果无明显差异 任何方案都不可能覆盖所有可疑致病微生物，仅需覆盖致病可能性最 大，毒力最强，可迅速危及生命的致病微生物
Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93
Q3
最新指南中对头孢吡肟的评价？
• 已发表的19项粒缺伴感染的RCT荟萃分析：使用头孢吡肟与30天 死亡率增加相关，但纳入更多研究并使用扩展数据集后认为使用 头孢吡肟与30天死亡率增加没有统计学意义 • 最新指南仍推荐头孢吡肟作为粒缺发热患者的单药经验性治疗
亚胺培南治疗肾功能不全及老年患者的癫 痫发作率与美罗培南相当
亚胺培南治疗肾功能不全及老年患者的癫痫发生率低，仅0.7%
癫痫发作率
• 一项III期临床研究，纳入研究的患者均为肾功能损害(肌酐清除率<51ml/min)和/或老年患者(年龄>65岁) Hoffman J et al. Neurocrit Care (2009) 10:403–407
粒缺患者预防性抗细菌治疗

发热在粒缺的肿瘤患者中较为常见 指南推荐对ANC≤0.1x109/L且持续时间>7天的高风险患者， 给予预防性抗细菌治疗
预防性抗细菌治疗：氟喹诺酮
注意事项： • 不推荐氟喹诺酮与抗G+菌药物联合预防给药
Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93
简化治疗方案
经验性抗真菌治疗
覆盖耐药G−菌、G+菌、厌氧菌和真菌 根据感染部位和致病菌敏感性调整给药方案 未能证实G+菌感染，2天后停药
已证实的临床和/或微生物感染
给予万古霉素或其他抗G+菌药物治疗的患者
Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93
临床重度感染风险评估
wk.baidu.com临床评估
高风险患者 粒减持续时间>7天且ANC≤0.1x109/L 和/或 伴有明显的并发症，如低血压、肺炎、 新出现的腹痛或神经病学改变 低风险患者 粒减持续时间≤7天 或 无并发症或并发症不明显
推荐治疗方式：入院给予经验性治疗
推荐治疗方式：经验性口服给药
Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93
02年IDSA指南
亚胺培南 美罗培南 头孢吡肟 头孢他啶
10年IDSA指南
亚胺培南 美罗培南 头孢吡肟 哌拉西林-三唑巴坦 头孢他啶
与02年指南相比，10年指南不再推荐头孢他啶为经验性单药治疗的首选 药物；而亚胺培南则始终被推荐为首选药物
1.Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93 2. Hughes WT et al. Clinical Infectious Diseases 2002;34:730–51
Kuderer NM et al:本研究目的旨在进一步明确在中性粒细胞缺乏伴发热(FN)的癌症患者中的死亡率、住院时间(LOS)、 费用和相关危险因素。数据来自1995-2000年美国115家医疗中心中41,779例伴FN的成人住院患者。主要研究结果包 括死亡率、LOS和每例次花费
未及时使用有效抗生素治疗将显著增加粒缺 患者死亡率
1.汪复等.实用抗感染治疗学.人民卫生出版社.2005年第一版：73-75 2.Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787
粒缺发热患者中：
亚胺培南不同给药方案获得%100T>MIC的患者百分比
亚胺培南 (500mg q4h 给药30min及750mg q6h 给药120min) 获得100%T>MIC(MIC=1mg/L)的患者可达90%
患者百分比
Lamoth F et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2009;53(2):785–787
延长亚胺培南T>MIC时间可获得更好的疗效
治疗细菌感染时，除根据患者感染部位、感染严重程度和病原菌选用抗菌 药物外，应参考药物重要的PK/PD参数制定给药方案
延长T>MIC时间可获得更好的疗效
专家认为β内酰胺类药物治疗粒缺伴发热时，应维持T>MIC时间达66%-100% 部分研究显示，对于耐药菌感染，当β内酰胺类药物T>MIC时间达90%-100% 时可获得杀菌效应
Q4
•
最新指南中对头孢他啶的评价？
头孢他啶对G−菌的活性减弱，且对多数G+菌如链球菌的活性较差， 用于粒缺发热患者的单药经验性治疗，疗效不再可靠
Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93
采用静脉单药治疗的粒缺伴发热肿瘤患者，指南推荐的抗菌药物对比
亚胺培南单药治疗粒缺伴发热患者的疗效显著
研究显示，亚胺培南治疗粒缺伴发热肿瘤患者的临床有效率达71%
N=102
有效 71%
有效率
无效
29%
不明原 因发热 已知病原 体感染 不明原 因感染
• 结果来自一项前瞻性、随机、对照研究，102名1996-2001年入院治疗的肿瘤患者接受亚胺培南500mg IV 每6h治疗