生物药剂学第二章 口服给药的吸收

（二）生物膜的重要性质
膜的选择透过性：脂溶性药物易通 过，脂溶性 小的 药 物不易通过
流动性：脂质双分子层可流动 不对称性：膜结构中蛋白质分布不对称
半透性
脂溶性药物易通过 小分子水溶性药物经含水小孔吸收 蛋白质可与药物可逆结合，作为载体
流动性
①在膜内作侧向扩散或侧向移动；②围绕与膜平面垂直的轴 作旋转运动；③围绕与膜平面垂直的轴左右摆动；④膜脂沿 纵轴的上下振动；⑤在脂双层中作翻转运动；⑥烃链围绕CC键旋转而导致的异构化运动
• 溶解度大, 溶出速度加快。影响药物溶解度
的因素：①pH值 （P32 图2-17）
弱酸性药物:
dC
dt
=kSC0
Ka 1+ [H+]
弱碱性药物:
dC
dt
=kSC0
[H+] 1+ Ka
弱酸性药物的溶出速率随pH增加而增加。 弱碱性药物的溶出速率随pH增加而降低。
• 影响药物溶解度的因素：②多晶型
– 多晶形类型：无定型、亚稳定型、稳定型 – 溶解度大小：稳定型较小，无定形较大，
固体药 物离子 溶出
体液吸收部 位的药物
体内药物
吸收
一般崩解比溶出和吸收快得多。
3.影响溶出的药物理化性质
• 溶出过程：溶解与扩散 P31图2-16 • 溶出速率描述
– Noyes-Whitney方程：dC/dt=DS / h (Cs - C) – 溶解：Cs – 扩散：D、h
(1)药物的溶解度
1 概念：指通过细胞膜的主动变形将药物摄入细胞 内或从细胞内释放到细胞外的转运过程。
2 特点：有出胞和入胞两种；需要细胞提供能量； 对蛋白质和多肽类等高分子药物的吸收非常重要。
• 出胞和入胞
细胞外环境 细胞质
入胞是指细胞外大分子物质或物质团块（如细菌、病毒、
异物、大分子营养物质等）借助于与细胞膜形成吞噬泡或 吞饮泡的方式进入细胞的过程，并分别称为吞噬和胞饮
PH值：影响药物稳定性；影响药物解离程 度，从而影响被动转运，但不影响主动转运
胆酸盐：增加溶解度 酶：酶解作用
（二）胃排空和胃空速率
胃排空：胃内容物从幽门排至小肠上部。 胃空速率：胃排空快慢。
胃排空速度↑对药物吸收的影响： 主要在胃中吸收的弱酸性药物吸收↓ 药物进入小肠快，起效快 少数在特定部位吸收的药物，如VB2的吸收↓ 不耐酸的药物降解↓，生物利用度↑
“第二章 口服药物的吸收”
天然产物研究与应用研究团队 惠州学院， 惠州
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章节回顾
药效由什么决定？ 生物药剂学中ADME？ 生物药剂学研究的主要内容是什么？
口服药物的吸收
第一节 生物膜的结构与性质 第二节 影响药物吸收因素 第三节 口服药物吸收与制剂设计 第四节 口服药物吸收的研究方法与技术
三、药物在胃肠道中的稳定性
• 影响胃肠道不稳定的因素： ①pH：青霉素、硝酸甘油 ②肠上皮细胞、肠道菌丛酶系：多肽、蛋白 • 防止胃肠道不稳定的方法 制成前药，包衣等
• 毛细淋巴管通透性较毛细血管大。一些不易经 毛细血管壁透入血液的大分子物质，如蛋白质、 细菌和癌细胞等，都较易进入毛细淋巴管。
三、疾病因素
• 腹泻 • 甲状腺功能亢进或低下 • 胃酸分泌异常 • 门脉高压
药物因素
1、解离度 大多数药物是有机弱酸或有机弱
碱性药物，在体液中部分解离
药物的pKa 胃肠道的pH 药物的脂溶性
(一)生物膜的结构 细胞膜主要由膜脂、蛋白质和少量糖类组成。 膜脂主要包括磷脂、糖脂和胆固醇三种类型 1)经典模型 由Danielli与Davson提出细胞膜经典模型 脂质双分子、带电荷的小孔、特殊载体和酶 2)液态镶嵌模型 由Singer和Nicolson提出生物膜液态镶嵌模型 流动 性、不对称性、糖脂和糖蛋白 3)晶格镶嵌模型 由Wallach提出晶格镶嵌模型脂质运动呈小片的点 状分布→解释了稳定性
影响胃排空的因素
影响因素 胃内容物体积增加
脂肪类食物 碳水化合物
抗胆碱药 麻醉药 止痛药
β-肾上腺素受体激动剂 β-受体阻滞剂 身体位置
胃排空速率 先↑ 后↓ ↓ ↓? ↓ ↓ ↓ ↓ ↑
站<卧；左侧<右侧
（三）肠内运行
小肠的固有运动(节律性分节运动、蠕动、粘 膜与绒毛运动）可促进固体制剂的进一步崩解， 使之与肠液充分混合溶解，增加药物与吸收粘 膜表面的接触，有利于药物的吸收。
2.脂溶性
脂溶性（油／水分配系数）大的未解离药 物才容易从生物膜吸收。 脂溶性太强，药物吸收速率下降。 脂溶性相同的两种药物，分子量越小越容 易通过。
综上所述 对于被动扩散方式: 解离度 脂溶性
分子量
但是，主动转运药物和通过细胞旁路转 运吸收的药物，与药物的脂溶性不相关。
二、药物溶出速率
• 对于口服药物制剂，多数药物只有形成分 子状态才能通过胃肠粘膜壁被吸收至血液 发生治疗作用。
脂肪类食物促进胆汁分泌，胆汁增加难溶性药物的溶解。 如灰黄霉素。
P27 表2-4
（五）胃肠道代谢作用的影响
胃肠道内的肠道菌丛产生的酶和消化酶 使药物发生代谢降解而失活或产生活性。
发生在肠道内、肠壁、肠细胞内等部位。 首过代谢。 P28图2-13
二、循环系统因素
（一）消化道周围血流速度 药物经消化道上皮细胞吸
药物的解离度 药物的吸收
对弱酸和弱碱：
当pKa＝pH时，解离型和非解离型药物各占一半。
对弱酸性药物：
在胃液中，未解离型药物浓度所占比例较大，吸收较好。
对弱碱性药物：
在肠液中，未解离型药物浓度所占比例较大，吸收较好。
实际上，药物在小肠内的吸收比pH-分配假说所 预测值要高很多。解离型药物通过生物膜的含水 小孔进行吸收是其重要吸收途径。
收后经肝门静脉进入体循环， 然后经循环系统转运到机体各 部位。
消化道周围血流速度越大， 药物吸收越快。
（二）肝首过效应
１.什么叫肝首过效应？
胃肠道吸收的药物经肝门 静脉吸收入肝后，受到肝药 酶的降解而失活，称为肝首 过效应。
肝首过效应越大，药物 进入体循环越少。
（三）胃肠淋巴系统
• 毛细淋巴管管壁很薄，仅由一层内皮构成，内 皮细胞之间有较大的间隙，基膜很薄或不存在。
单纯扩散 —— ——
促进扩散
+
——
主动转运 +
+
膜动转运 ——
+
顺 有机弱酸或弱碱
顺 营养物质
逆
营养物质
逆
大分子物质
药物转运体
转运体是一类镶嵌型膜蛋白，又称膜转 运体，能识别并转运其生物学底物或内 源性底物（P16-P22）。
三、胃肠道的结构与功能特点
胃肠道是口服药物的必 经通道，由胃、小肠、 大肠三部分组成。
在哺乳动物的细胞膜上普遍存在的离子泵，如钠-钾泵也称 Na＋-K＋-ATP酶。
• 其他生物泵：钙泵(也称 Ca2+ ATP酶)，转运I-的碘 泵，转运H+的质子泵等
单糖、氨基酸、水溶性维生素、K+、Na+、有机弱酸、 弱碱等离子型采用主动转运。
（三）膜动转运
膜蛋白可以介导水溶性小分子通过细胞膜，但它却不能转 运大分子，如蛋白质、多聚核苷酸等。这些大分子物质乃至 物质团块需要借助于细胞膜的“运动”，以出胞或入胞的方 式完成跨膜转运。
2.膜孔转运
上皮细胞的微孔是水溶 性小分子药物的主要吸 收途径。膜孔内含有带 正电荷的蛋白质或吸附 有阳离子，有利于阴离 子通过。
（Байду номын сангаас）载体媒介转运
药物借助膜上的载体蛋白，透过生物膜被吸收的 过程。带电离子和分子量稍大的水溶性分子，采用 该方式转运。
分为促进扩散和主动转运两种
1.促进扩散（易化扩散）
某些药物可影响肠道运行速度： 使速率（阿托品、普鲁本辛），药物吸收 使速率（甲氧氯普胺），药物吸收
结肠的向下推进与混合运动
（四）食物的影响
改变胃排空速率和内容物pH值
１.延缓或减少药物的吸收
影响胃空速率，增加粘度，吸收水分，药物扩散速度减慢， 从而延缓或减少吸收。（如对乙酰氨基酚）
２.促进或不延缓药物的吸收
伪足
吞噬
胞饮
受体介导的入胞作用
出胞是指细胞内大分子物质以分泌囊泡的形式排出细胞的过 程。出胞主要见于细胞分泌活动，如内分泌细胞分泌激素、外 分泌腺分泌酶原颗粒、轴突末梢释放神经递质
分泌物
刺激信号： 激素、神 经递质 调节因子
药物通过生物膜的转运方式
转运机制 转运载体 机体能量 浓度梯度 转运物质
– 表面活性剂：形成胶束，以增加难溶性成分的 溶解度，最大可提高100倍
– 难溶性成分：灰黄霉素、地高辛等
• 影响药物溶解度的因素：④溶剂化物
– 溶剂化物：药物含有溶剂（水、乙醇等）而构 成的结晶。
– 水溶性：水合物<无水物<有机溶剂化物 – 案例：氨苄青霉素无水物和三水合物比较，P32，
图2-18 ⑤溶出体积的影响：溶出体积增加，溶出液中药
物浓度降低，浓度差增加，提高溶出速率
(2) 药物的扩散
①有效表面积：与粒径大小、润湿性相关 药物粒径越小，表面积越大，溶出越快。 将难溶性药物微粉化、固体分散可促进溶出。 案例：非那西丁(P33图2-19） 润湿性影响溶剂与固体药物的接触面积， 表面活性剂（胆酸盐）可增加其有效接触面 积提高溶出。
(1)概念：指一些物质在细胞膜载体蛋白的帮助 下，以物质的浓度梯度为动力，而不需要代谢能量 穿膜运输方式。
(2)特点：高浓度到低浓度；不耗能 ；转运快
促进扩散示意图
• 载体是一些贯穿脂质双层的整合蛋白。当它在溶质浓度高 的一侧与溶质结合后，即引起膜蛋白质的构象变化，把物 质转运到浓度低的另一侧，然后与物质分离。转运中载体 蛋白质并不消耗，可以反复使用。
性药物吸收的理想环境。
（三）大肠
比小肠粗而短，有皱纹，但没绒毛，药 物吸收有限。有直肠给药和结肠定位给药。
章节回顾
1. 生物膜的结构与性质 2. 药物的转运机制 3. 三联疗法
第二节 影响药物吸收的因素
生理因素 物理化学因素 剂型因素
第二节 影响药物吸收的生理因素
一、消化系统因素
（一）胃肠液的成分与性质
胃 大肠 小肠
(一)胃
柱状上皮细胞
1.特点：有褶壁，但无绒毛；含有胃蛋白酶为主的酶 类，盐酸; pH为1.0
2.药物吸收：药物多被崩解、分散、溶解；吸收有限； 弱酸性药物易吸收，
(二)小肠 胃→十二指肠→空肠→回肠→大肠 1.特点：含环状褶壁,绒毛,微绒毛,表面积很大。 2.药物吸收：药物的主要吸收部位, pH为5.0-7.0,弱碱
• 许多重要的营养物质如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等采用该 方式进行转运。
2 .主动转运
(1)概念：借助载体或酶促系统（如离子泵），药物 从膜低浓度一侧向高浓度一侧转运，为主动转运。 (2)特点：①逆浓度梯度；②消耗能量；③受代谢 抑制剂的影响；④饱和现象；⑤可用米氏方程来描 述转运速率。
吸收部位药物浓度与主动及 被动吸收速率之间关系
亚稳定型介于两者之间 – 通常亚稳定型常温下较稳定，药物常制成
此晶形。
案例：氯霉素棕榈酸酯
• A型熔点较高（91~93℃），吸收不好，影响 疗效。
• B型熔点较低（86~87℃），吸收较好。 • 药典规定A型量不得大于10%
• 影响药物溶解度的因素：③表面活性剂
– 表面活性剂：胆汁成分（胆盐、卵磷脂、甘油 单油酸酯）
第一节 药物的膜转运与胃肠道吸收
• 膜结构与性质（熟悉） • 药物的细胞膜转运机制（掌握） • 胃肠道的结构与功能（熟悉）
重要概念
膜转运：物质通过生物膜的现象，药物的体 内过程伴随着药物的膜转运 口服吸收：药物经口服给药，通过胃肠道粘 膜、肝脏而进入体循环的过程
吸收是药物产生疗效的基础。
(一)生物膜的结构
• 当药物溶解至胃肠液中速度<胃肠吸收速度， 则药物溶出过程即成为吸收的限制步骤。
1.相关概念
• 崩解：指药物溶散成碎粒的过程。 • 溶出：药物的溶解。 • 溶出速率：一定条件下，单位时间药物溶
解的量。
• 溶出度：指在固定的溶出介质中，药物从 固体制剂中溶出的速度和程度。
2.崩解与溶出过程
溶出
药物 崩解
2.细胞间途径(paracellular pathway)
-是指一些小分子物质经过细胞间连接处的微孔进入体循环的 过程。 -小分子水溶性药物可通过该通道转运吸收。
二、药物转运机制
（一）被动转运
被动转运的特点？
1.单纯扩散
非解离型的脂溶性药物可溶 于液态脂质膜中，容易透过 生物膜。绝大多数有机弱酸 或有机弱碱药物在消化道内 的吸收为此机制。
不对称性
膜中蛋白质可分为外周蛋白和内在蛋白
糖类在膜上的分布全部 都处于细胞膜的外侧
（三）膜转运途径
1.跨细胞途径(transcellular pathway):
-药物借助其脂溶性或膜内蛋白的载体作用， 穿过细胞而被 吸收的过程。 -这是脂溶性药物及一些经主动机制吸收药物的通道， 是多数药物吸收的主要途径。