(完整word版)硝苯地平制备以及合成

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硝苯地平

一、简介

硝苯地平是第一代钙拮抗剂，为抗高血压、防治心绞痛药物，是20世纪80年代中期世界畅销的药物之一。该药的特点是：起效快，峰/谷比值高，导致了神经体液活化，经多年临床使用，该药的疗效得到了肯定。硝苯地平在价格上也占据了强有力的优势。但药效时间短，血压波动大，尚有负性肌力和负性传导作用。增加冠心病患者的死亡率。

二、基本资料

通用名：硝苯地平

化学名称：2，6-二甲基-4-(2-硝基苯基)-1，4-二氢-3，5-吡啶二1甲酸二甲酯

英文名：NIFEDIPINE

分子式：C17H18N2O6

结构式：

分子量：346.34

主要成分：心痛定nifedipine

性状：片剂，喷雾剂。

药品类别：抗心绞痛药

作用类别：降血压药

质量指标：注册标准。

三、合成路线

3.1基本原理

硝苯地平由乙酰乙酸乙酯、邻硝基苯甲醛、氨水缩合得到。

CH3COCH2COOCH3+NH3+CHO

NO2N

NO2

3

COOCH3

H3C

CH3OOC

硝苯地平在结构上属二氢吡啶衍生物，大多可以通过汉斯反应，由2分子酮酸酯和1分子醛、1分子氨缩合成环得到。机理如下：

RCOCH 2COOR 1

2+NH 3

RCCH 2COOR 1NH

RC CHCOOR 1NH 2

R 2CHO +R 3COCH 2COOR 4

H 2O NH 3

R 2

CH

C COR 3COOR 4

R 1OOC

CH C NH 2

R

+

C C O

COOR 4R 3

R 2HC

R 1OOC

C

NH R

C C

O

COOR 4

R

3R 2

H C H R 1

OOC

R

A

B

H

R 1和

R 4，R 3.23.3微溶无色

分子量346.34,黄色针状结晶或结晶性粉末，熔点171～175℃,无嗅，无味。几乎不溶于水，易溶于丙酮、氯仿，略溶于乙醇。 3.4操作步骤

100mL 梨型瓶装回流冷凝器，电磁搅拌,向反应瓶中依次加入邻硝基苯甲醛7.7g(0.05mol)、

乙酰乙酸甲酯13.9g(0.12mol)、甲醇13mL 和氨水(25～28%)5.5mL(0.08mol)。搅拌下缓缓加热，0.5h 后至回流，反应2～3h 后，取少许反应物，以TLC 色谱检查反应情况，整个回流过程大约需要3～4h 。静置，冷却至5℃，析出黄色结晶，布氏漏斗抽滤，少量冰甲醇洗，得粗产品；

粗品按7-8倍体积的甲醇重结晶，必要时可趁热过滤，静置，冷却，过滤，少许冰甲醇洗涤，75℃下干燥，得到浅黄色结晶10～11.5g，熔点172～174℃。产率60～65%。

3.5合成装置

3.6注意

（1）反

应开始

时，缓慢

加热，避

免大量氨

气逸出。

（2）注

意实验记

录规范：

起始原料

的来源和

投料比，

使用的仪

器、实验

过程现象

以及操作

人员等信

息应详细

记录。

四、制

备工艺

设计

4.1工艺

流程图：

4.2制备工艺：

本次设计采用湿法制粒。将原料硝苯地平过180目粉碎和十二烷基硫酸钠,羟丙基甲基纤维素先进行等量，递升法混合充分混合，然后加粘合剂适量制软材，过20目筛，制湿粒，湿粒于60℃烘干，18目筛整粒加硬脂酸镁做润滑剂，压片。根据硝苯地平缓释片的用法和用量，决定本次设计采用单剂量包装容器，选用泡罩式包装。是用优质铝箔为背景材料，背面上可印上药品名称、用法、用量等。遮光，密封，在干燥处保存。

4.3设备选型说明：

在设备选型方面必须满足《药品生产管理规范》的要求，考虑先进、可靠、节能、便于操

作、清洁和维修等因素，以选用国内先进设备为主。[4]固体制剂的生产过程中有许多发尘量大的工序，因而在这些工序中选用的设备都具有很好的防尘能力，多为密闭式或半密闭式。

4.4粉碎设备

搅拌超微粉碎机，在分散器高速旋转产生的离心力作用下，研磨介质和液体浆料颗粒冲向容器内壁，产生强烈的剪切、磨擦、冲击和挤压等作用力（主要是剪切力）使浆料颗粒得以粉碎。该机组是具有技术性能稳定、噪音低、耗电省、生产效率高、造型美观和占地面积小等优点，符合GMP要求。

4.5

V

4.6筛分

溢散。

4.7

4.8

4.9压片设备

双出料高速压片机，本机通过机械转盘上的上、下冲杆沿轨道作升降运动，完成加料，充填，压片，出片的连接动作。采用PCL控制，为双压式结构。预压轮和主压轮直径相同，能达到更大预压压力值，最大主压，预压均可达到100KN，较大的预压力保证了药片在线最终成型前的良好排气，大大减少了药品的破损机率，同时提高了压片速度。并配有震动式旋转除粉筛。