1994年诺贝尔生理与医学奖汇总
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1994年诺贝尔生理与医学奖
G蛋白及其在细胞转导中的作用
演讲人:侯祥
一获奖者简介
• 吉尔曼(G.Gilman) Gilman于1941年出生于美国 康涅狄格州 1962年毕业于耶鲁大学并取 得生物化学学士学位 1971-1979年在Vrginia大学 药理学系任副教授 1979-1981年在 Dollas大学 药理学系任副教授 1981至今 任教授
1.G蛋白 • 受体与配体结合后即与膜上的偶联蛋白结合， 使其释放活性因子,再与效应器发生反应。由 于这些偶联蛋白的结构和功能极为类似,且都 能结合并水解GTP，所以通常称G蛋白 • G蛋白是三聚体GTP结合调节蛋白的简称,位于 质膜内胞浆一侧,由α、β和γ三个亚基组成, βγ二聚体通过共价结合锚于膜上起稳定α亚 基的作用,而α亚基本身具有GTP酶的活性.
2.发现
• 20世纪60年代初罗德贝尔（M. Rodbell）等在研究荷尔 蒙如何经由细胞膜表面的受体来活化AMP环化酶？时, 发现了在破损细胞中外源GTP对于抑制AMP环化酶是必 须的,跨膜信号转导需要GTP. • 20世纪70年代初期美国约翰霍浦金斯（JohnHopkins） 大学的医师们，在一次关于霍乱毒素的实验中发现了, 它可能一方面抑制GTP水解酶的活性，一方面活化AMP 环化酶的活性。 • 20世纪80年代初期吉尔曼等人发现了细胞表面的受体 要把信号传给AMP环化酶时，需要一个中转站,及就是G 蛋白
信号分子与受体结合通 过G蛋白活化腺苷酸环化 酶，导致细胞内cAMP浓 度增高激活蛋白激酶A， 被活化的蛋白激酶A（催 化亚基）转为进入细胞 核，使基因调控蛋白 （cAMP应答元件结合蛋 白，CREB）磷酸化，磷 酸化的基因调控蛋白与 靶基因调控序列结合， 增强靶基因的表达。
cAMP信号通路对基因转录的激活
三 G蛋白在细胞转导中的作用 1.G蛋白偶联受体 • 是细胞表面由单条多肽经7次跨膜形成的受 体,C端位于胞内侧,N端在外。比较大的5-6胞内 环状结构域与C端都具有亲水性，它们是与G 蛋白相互作用的至关重要的区域。
蛋 白 偶 图联 受 体 结 构 G
1.1 cAMP信号转导 • 1.1.1 cAMP信号通路由质膜上的5种成 分组成:1.激活型激素受体(Rs);2.抑制 型激素受体(Ｒi);3.与GDP结合的活化型 调节蛋白(Gs);4.与GDP结合的抑制型调 节蛋(Gi);5.催化成分,即腺苷酸环化酶 (C).
• G蛋白质接受各种第一信使的信号后，按不同信息需求, 再经由第二信使（cAMP,IP3）分别进行各种生物途径, 而调整生理活动。 • 很久以来,人们就知道细胞之间交换信息是通过激素或 其他腺体,神经元，以及其他组织分泌的信息物质.直 到80年代初人们才知道细胞是如何接受外界信息并作 出相应的反应.G-蛋白的发现具有重要的意义,为生理 学家们在这个领域的研究提供了广泛的前景
GDP
G蛋白 GTP
磷酸酯酶C 磷脂酰肌醇 二酯酰甘油 三磷酸肌醇 磷酸酯酶C
PKC
胞质中钙离子增加
钙调蛋白
蛋白激酶C （PKC）
• 分子结构（是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶） 功能区：催化活性中心、与质膜结合区 • 作用模式:
DG/Ca2+ 胞质中的PKC 质膜上PKC 使抑制蛋白释放 基因调控因子 与细胞的生长分化有关
罗德贝尔(M.Rodbell) (1925-1998)
Rodbell于1925年出生于美国马里 兰州 1942年毕业于Baltimore City 大学 1943-1949年就读于John Hopkins 大学 1954年获得生化博士学位 1958年U.of Illinois大学获得博士后 学位
二 G蛋白及其发现
1.2磷脂酰肌醇信号通路wk.baidu.com
概念：在磷脂酰肌醇信号通路中胞外信号分子与细胞表面G蛋白耦联型受体
结合，激活质膜上的磷脂酶 C，使质膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）
水解成1 ，4，5- 三磷酸肌醇（IP3 ）和二酰基甘油（DG ）两个第二信使， 胞 外信 号转换 为胞 内信号 ，这 一信号 系统 又称为 “双 信使系 统” 。
激活一条蛋白 激酶的级联反应
DG与IP3的信号终止
• DG与的信号终止：
途经一：二酰基酯酶水解DG，生成单脂酰甘油 途经二：在二酯酰甘油激酶作用下生成磷脂酸
• IP3的信号终止：
在三磷酸肌醇磷酸酶的作用下，逐级去磷酸。
关于G蛋白的应用
• G蛋白偶联受体是人体内最大的膜表面受体,及 结构和在细胞中的作用决定了它是极具吸引力 的新药开发的有效靶点,医药公司都全力开发 这类受体靶点.作用于G蛋白偶联受体的药物对 于疼痛、认知障碍、高血压、胃溃疡、鼻炎和 哮喘等各类疾病具有良好的治疗作用.
反应链：胞外信号分子→G-蛋白偶联受体→G-蛋白→ →IP3→胞内Ca2+浓度升高→Ca2+结合蛋白(CaM)→细胞反应
磷脂酶C(PLC)→
→DG→激活PKC→蛋白磷酸化或促Na+/H+交换使胞内pH
双信使系统Double Messenger system
磷脂酰肌醇信号通路模式图
信号分子-受体 G蛋白
1.1.2
G蛋白激活 cAMP环化酶
Gs的调节作用：Gs偶联受体 激活腺苷酸环化酶的模型
1.1.3cAMP信号通路的反应链： 激素→G蛋白偶联受体→G蛋白 →AMP环化酶→cAMP →cAMP依 赖的蛋白激酶A→基因调空蛋白 →基因转录
G蛋白活化的腺苷酸环化酶
cAMP的合成与降解
cAMP特异地活化cAMP依赖的蛋白激酶
G蛋白及其在细胞转导中的作用
演讲人:侯祥
一获奖者简介
• 吉尔曼(G.Gilman) Gilman于1941年出生于美国 康涅狄格州 1962年毕业于耶鲁大学并取 得生物化学学士学位 1971-1979年在Vrginia大学 药理学系任副教授 1979-1981年在 Dollas大学 药理学系任副教授 1981至今 任教授
1.G蛋白 • 受体与配体结合后即与膜上的偶联蛋白结合， 使其释放活性因子,再与效应器发生反应。由 于这些偶联蛋白的结构和功能极为类似,且都 能结合并水解GTP，所以通常称G蛋白 • G蛋白是三聚体GTP结合调节蛋白的简称,位于 质膜内胞浆一侧,由α、β和γ三个亚基组成, βγ二聚体通过共价结合锚于膜上起稳定α亚 基的作用,而α亚基本身具有GTP酶的活性.
2.发现
• 20世纪60年代初罗德贝尔（M. Rodbell）等在研究荷尔 蒙如何经由细胞膜表面的受体来活化AMP环化酶？时, 发现了在破损细胞中外源GTP对于抑制AMP环化酶是必 须的,跨膜信号转导需要GTP. • 20世纪70年代初期美国约翰霍浦金斯（JohnHopkins） 大学的医师们，在一次关于霍乱毒素的实验中发现了, 它可能一方面抑制GTP水解酶的活性，一方面活化AMP 环化酶的活性。 • 20世纪80年代初期吉尔曼等人发现了细胞表面的受体 要把信号传给AMP环化酶时，需要一个中转站,及就是G 蛋白
信号分子与受体结合通 过G蛋白活化腺苷酸环化 酶，导致细胞内cAMP浓 度增高激活蛋白激酶A， 被活化的蛋白激酶A（催 化亚基）转为进入细胞 核，使基因调控蛋白 （cAMP应答元件结合蛋 白，CREB）磷酸化，磷 酸化的基因调控蛋白与 靶基因调控序列结合， 增强靶基因的表达。
cAMP信号通路对基因转录的激活
三 G蛋白在细胞转导中的作用 1.G蛋白偶联受体 • 是细胞表面由单条多肽经7次跨膜形成的受 体,C端位于胞内侧,N端在外。比较大的5-6胞内 环状结构域与C端都具有亲水性，它们是与G 蛋白相互作用的至关重要的区域。
蛋 白 偶 图联 受 体 结 构 G
1.1 cAMP信号转导 • 1.1.1 cAMP信号通路由质膜上的5种成 分组成:1.激活型激素受体(Rs);2.抑制 型激素受体(Ｒi);3.与GDP结合的活化型 调节蛋白(Gs);4.与GDP结合的抑制型调 节蛋(Gi);5.催化成分,即腺苷酸环化酶 (C).
• G蛋白质接受各种第一信使的信号后，按不同信息需求, 再经由第二信使（cAMP,IP3）分别进行各种生物途径, 而调整生理活动。 • 很久以来,人们就知道细胞之间交换信息是通过激素或 其他腺体,神经元，以及其他组织分泌的信息物质.直 到80年代初人们才知道细胞是如何接受外界信息并作 出相应的反应.G-蛋白的发现具有重要的意义,为生理 学家们在这个领域的研究提供了广泛的前景
GDP
G蛋白 GTP
磷酸酯酶C 磷脂酰肌醇 二酯酰甘油 三磷酸肌醇 磷酸酯酶C
PKC
胞质中钙离子增加
钙调蛋白
蛋白激酶C （PKC）
• 分子结构（是一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶） 功能区：催化活性中心、与质膜结合区 • 作用模式:
DG/Ca2+ 胞质中的PKC 质膜上PKC 使抑制蛋白释放 基因调控因子 与细胞的生长分化有关
罗德贝尔(M.Rodbell) (1925-1998)
Rodbell于1925年出生于美国马里 兰州 1942年毕业于Baltimore City 大学 1943-1949年就读于John Hopkins 大学 1954年获得生化博士学位 1958年U.of Illinois大学获得博士后 学位
二 G蛋白及其发现
1.2磷脂酰肌醇信号通路wk.baidu.com
概念：在磷脂酰肌醇信号通路中胞外信号分子与细胞表面G蛋白耦联型受体
结合，激活质膜上的磷脂酶 C，使质膜上4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）
水解成1 ，4，5- 三磷酸肌醇（IP3 ）和二酰基甘油（DG ）两个第二信使， 胞 外信 号转换 为胞 内信号 ，这 一信号 系统 又称为 “双 信使系 统” 。
激活一条蛋白 激酶的级联反应
DG与IP3的信号终止
• DG与的信号终止：
途经一：二酰基酯酶水解DG，生成单脂酰甘油 途经二：在二酯酰甘油激酶作用下生成磷脂酸
• IP3的信号终止：
在三磷酸肌醇磷酸酶的作用下，逐级去磷酸。
关于G蛋白的应用
• G蛋白偶联受体是人体内最大的膜表面受体,及 结构和在细胞中的作用决定了它是极具吸引力 的新药开发的有效靶点,医药公司都全力开发 这类受体靶点.作用于G蛋白偶联受体的药物对 于疼痛、认知障碍、高血压、胃溃疡、鼻炎和 哮喘等各类疾病具有良好的治疗作用.
反应链：胞外信号分子→G-蛋白偶联受体→G-蛋白→ →IP3→胞内Ca2+浓度升高→Ca2+结合蛋白(CaM)→细胞反应
磷脂酶C(PLC)→
→DG→激活PKC→蛋白磷酸化或促Na+/H+交换使胞内pH
双信使系统Double Messenger system
磷脂酰肌醇信号通路模式图
信号分子-受体 G蛋白
1.1.2
G蛋白激活 cAMP环化酶
Gs的调节作用：Gs偶联受体 激活腺苷酸环化酶的模型
1.1.3cAMP信号通路的反应链： 激素→G蛋白偶联受体→G蛋白 →AMP环化酶→cAMP →cAMP依 赖的蛋白激酶A→基因调空蛋白 →基因转录
G蛋白活化的腺苷酸环化酶
cAMP的合成与降解
cAMP特异地活化cAMP依赖的蛋白激酶