元素杂质指导原则

元素
Pd Pt Rh Ru Tl Ba Cr Cu Li Ni Sb Sn
级别
2B 2B 2B 2B 2B 3 3 3 3 3 3 3
口服制剂 PDE µg/day
100 1000 1000 1000 8.0 13000 11000 1300 780 600 1200 6400
注射剂 PDE, µg/day
的建立，及控制药品中元素杂质水平手段的发展。
该指导原则并非通过申请者对药品的处理能力使药品中杂 质达到或低于PDE水平的一种限制。而是通过建立PDE来保 障患者，包括儿童的公众健康。
在某些情况下，较低水平杂质的存在是必要的，尤其低于 毒性阈值时的杂质水平会对药物的性质产生重要影响（如杂 质的存在有可能对药物成分产生催化降解作用）。
Table A.2.1. 元素杂质PDE标准（每日允许暴露量）
元素
As Cd Hg Pb Co Mo Se V Ag Au Ir Os
级别
1 1 1 1 2A 2A 2A 2A 2B 2B 2B 2B
口服制剂 PDE µg/day
15 5.0 40 5.0 50 180 170 120 170 130 1000 1000
ICH Q3D：元素杂质指导原则
Guideline for Elemental Impurities
1 背景介绍
2 适用范围
内
容
3 元素杂质的安全性评价
4 元素分级
5 元素杂质的评价与控制
1. 背景介绍
1. 背景介绍
ICH指导委员会于2009年10月批准了Q3D：金属杂质课题。 这一新指导原则建议对于药品中的金属杂质进行定性和定量 限制提供全球性的政策。
1. 背景介绍
药品中的元素杂质可能有多个来源：可以在合成中有意 添加，或可能作为污染物存在（例如，通过与生产设备的相 互作用，或通过药品的组分存在），因此可在药品中被检测 到。由于元素杂质不能给病人提供任何治疗益处，所以药品 中元素杂质含量应该被控制在可接受的限度。
1. 背景介绍
Q3D主要由三部分构成： 潜在元素杂质的毒性评估，毒性元素允许日暴露量（PDE）
2. 适用范围
不适用
Q3D不适用于草药产品、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、 DNA产品、致敏物、细胞、全血、血细胞成分、动物或植物 来源的粗产品、非体循环的透析液或含有以治疗为目的元素 的药品。
此外，也不适用于临床研究期间的药物制剂。
3. 元素杂质的安全性评价
3. 元素杂质的安全性评价
3.1 口服、肠外及吸入性给药途径制剂的杂质元素安全性 评价原则
1. 背景介绍
Q3D限制元素杂质的处理过程主要包括：鉴别、分析、评 价及控制。
Q3D给定的安全数据会适当更新。当新的安全数据一经确 认，杂质允许日暴露量（PDE）有可能会变化。本指导原 则会随着新的安全数据的使用而更新，包括不同的元素杂 质、或不同的给药途径等。
来自各方的安全数据均将考虑在内，作为Q3D安全性数据 的参考
3. 元素杂质的安全性评价Leabharlann Baidu
元素杂质的PDE标准建立需要考虑哪些因素？
6. 以长期动物研究数据为依据建立PDE。在某种情况下， 短期动物研究数据可用于个体元素杂质PDE标准建立最直 接评价手段 7. 注射或吸入性给药数据缺失或/和数据可用，但不足以 进行安全评估时，则采用缺省因子以口服给药PDE标准为 基础建立以上两种给药途径的PDE标准 8. 吸入性药物制剂中，可溶性盐较悬浮微粒更适合评价杂 质元素的毒性。因此，吸入制剂采用可溶性盐对吸入性制 剂及其衍生制剂进行PDE标准研究
ICH Q3A指导原则将杂质分为有机杂质、无机杂质和残留 溶剂。
Q3A和Q3B主要针对有机杂质 Q3C主要针对残留溶剂。 Q3D对无机杂质中的金属提出分类要求。 经过专家工作组的若干次讨论，将题目“Q3D： Guideline for Metal Impurities”修订为“Q3D：Guideline for Elemental Impurities”，并形成了指导原则的初稿。 截止2013年7月，现行版本为Step 2b。
Q3D中元素杂质的安全性评价主要通过汇总公开的数据而 得，公开数据主要来源包括：科学期刊、政府研究报告、 适用于药品的国际监管标准及指导原则、监管机构的研究 评估报告等。
通过以上途径获得的数据来建立口服、肠外及吸入性给药 途径的药物制剂日允许暴露量（ Permitted Daily Exposure，PDE）标准并给予指导。
注射剂 PDE µg/day
15 6.0 4.0 5.0 5.0 180 85 12 35 130 10 10
吸入性制剂 PDE, µg/day
1.9 3.4 1.2 5.0 2.9 7.6 140 1.2 6.9 1.3 1.4 1.4
Table A.2.1.元素杂质PDE标准（每日允许暴露量）（续）
10 10 10 10 8.0 1300 1100 130 390 60 600 640
吸入性制剂 PDE, µg/day
1.0 1.4 1.4 1.4 69 340 2.9 13 25 6.0 22 64
3. 元素杂质的安全性评价
说明： 锇（Os）、铱（Rh）、钌（Ru）、铑（Ir）等杂质元素 ，因无充分的数据进行安全性评价，无法建立任何一种给 药途径的PDE标准。但由于其性质与铂（Pt）极其相似， 遂参考铂元素的PDE标准。
2. 适用范围
2. 适用范围
适用
Q3D适用于新的成品药物制剂和采用已有原料药的新药制 剂。
主要包括： 蛋白质和多肽（从重组或非重组细胞培养表达系统产生）， 及其衍生物和组分产品（例如，共轭物等）包含在该指导原 则的范围。
此外，含有合成多肽、多核苷酸、低聚糖的药物制剂也在这 一指导原则的范围内。
元素杂质PDE标准的建立方法见Appendix 1。
3. 元素杂质的安全性评价
元素杂质的PDE标准建立需要考虑哪些因素？
1. 氧化状态的元素可能出现在药物制剂中 2. 有参考价值的人体暴露量及其安全性数据 3. 直接相关的动物试验研究 4. 给药途径 5. 相关端点和名称的选择（如：国际癌症研究机构分类、 动物致癌性、生殖毒性及靶器官毒性等）