抗帕金森氏病老年痴呆药物培训课件
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大量数据显示先天性PD病人在生物化学 上线粒体呼吸的缺失，使PD病人脑中黑 质纹状体中线粒体复合物Ⅰ的活性比正 常人低30-40%
线粒体机能不良和氧化代谢是PD病人黑 质细胞退化理论的组成部分
三、抗帕金森氏病药物
1. L-多巴的代谢和治疗 2. 多巴胺D受体激动剂 3.多巴胺受体加强剂 4.抗胆碱药 5.腺苷受体拮抗剂 6.谷氨酸受体拮抗剂 7.5－羟色胺激动剂
MPTP MPPP
阿法罗定
度冷丁
MPTP是产生帕金森综合征的神经毒素
由MPTP在先天性PD病人引起的临床和神 经药理学上的帕金森综合征特征和由其 它毒素、金属、病毒、遗传或其它方法 引起的特征类似
理解MPTP神经毒素的分子病理生理学有 助于弄请先天性PD病人出现的神经退化 的机理
从MPTP化学结构看，该化合物不存在活性基团， 但可以经过代谢变成活性衍生物。
MPTP的代谢作用
大量研究指出MPTP经MAO-B代谢为MPP+是 黑质纹状体退化的原因
在DA黑质细胞内，MPP+和黑色素结合， 慢慢释放，维持细胞内的浓度， 抑制DA 神经元中线粒体的呼吸作用
MPP+还能取代DA从突触前的小泡进入细 胞质被氧化，造成DA神经元的退化
偶然发现和对MPTP引起的帕金森氏症机 理的科学研究极大地推进对先天性PD发 病机理的研究，密切关注神经元内的氧 化代谢
研究发现脑中的MAO-B可催化氧化MPTP烯丙基 上的α-碳，变成中间体1-甲基-4-苯基-2,3二氢吡啶盐（MPDP+）。
这一不稳定物质可通过自身氧化转化成较稳定 的活性物质1-甲基-4-苯基吡啶盐（MPP+）
MAO-B抑制剂可预防灵长类动物出现MPTP引起 的帕金森氏症，MPP+是MPTP主要的毒性代谢物， 能毁坏DA神经元。
另有研究表明PD的发生可能与线粒体DNA异常 有关
多巴胺氧化
PD的发展过程中，DA本身转化为化学氧化的活 性物质，包括苯醌、过氧化物和自由基
在DA代谢产物中，单胺氧化酶(MAO)催化氧化 DA和其它单胺神经递质产生过氧化氢，与过氧 化物通过Haber-Weiss氧化还原反应产生细胞 毒素自由基(HO.)。DA的自我氧化能产生相应 的细胞毒素苯醌
香烟中的化学成分，包括尼古丁能保护不与PD 神经药理学相关的环境或内源性毒素的影响
香烟中的一氧化碳能解毒环境或内源性毒素， 包括DA 中的神经毒性自由基。香烟中的物质 或他们的代谢物还能抑制MAO
尸检发现抽烟者脑中的MAO-B活性比非抽烟者 低40%，显示低的PD发生率
MPTP
对于中脑产生DA的细胞来说， N-甲基4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）是潜 在的和选择性的神经毒素
对于PD的有效药物治疗仍是减轻症状
部分补偿黑质中DA的减少，通常直接刺 激DA受体，增加它的合成或减少它的分 解代谢
1.L-多巴的代谢和治疗
40多年来，左旋多巴成为治疗PD的“金 标准”
1960年研究发现死亡的PD病人纹状体中 的DA水平只有正常人的20%
PD病人的行为与注射过利血平或其它胺 耗尽剂的大鼠的行为相同
环境危险因素
西太平洋的神经退化的PD病人的先天性的形式 不属于基因或感染病因，可能与毒性因素有关
在安第斯山脉的锰矿中发现具有PD样症状的神 经毒性疾病的患者，他们具有颤抖、运动迟缓、 肌张力异常和精神障碍等特征
在加拿大魁北克农业区使用特定的杀虫剂，也 造成PD高发生率
流行病学研究发现抽烟者中 PD发生率低于不抽烟者
抗帕金森氏病老年痴 呆药物
抗帕金森氏病药物 (Antipakinsonism Agents)
一、简介
帕金森氏病--中枢神经系统锥体外系功能障 碍的慢性进行性疾病
运动迟缓、运动减少、肌强直、肢体不自 主抖动和姿势障碍
主要发作在40-80岁人群，多见于55-65岁
帕金森氏病主要病变是在脑部的 黑质及纹状体
多巴胺毒性产物 （过氧化氢、羟基自由基和苯醌）
HO HO
CH2CH2NH2+ O2 + H2O 多巴胺
HO HO
CH2CHO + NH3 + H2O2
O
NH2 苯醌
O
随着老龄化，这些化合物的毒性作用造成DA神 经元的损失，以每十年13%的速率减少。若损 失超过60-70%，显现PD的临床症状
锰离子也能催化氧化DA,锰的神经毒性中也可 发现苯醌
MPTP在人体和猴子中产生与先天性PD的 神经病理学和运动障碍相近的帕金森综 合征形式
重大的发现源于一个偶然发现
MPTP——合成MPPP(N-甲基-4-丙酰氧基4-苯基哌啶)的副产物 被称为“人造海洛因”或“合成海洛因”
MPPP的结构 与麻醉止痛药阿法罗定递质多巴胺 (Dopamine,DA)
纹状体环路向纹状体输送多巴胺
多巴胺为纹状体的抑制性神经递质，乙 酰胆碱为纹状体的兴奋性神经递质
帕金森氏病患者
纹状体中的多巴胺减少，而乙酰胆 碱含量不变，破坏了DA与乙酰胆碱 之间的平衡，结果表现为多巴胺的 制造减少，而乙酰胆碱的作用相对 亢进。
多巴胺体内生物合成和代谢的主要途径
DA在体内生物合成是由左旋酪氨酸在酪 氨酸羟化酶的作用下形成左旋多巴,后者 在芳香氨基酸脱羧酶、多巴脱羧酶的作 用下形成多巴胺
根据这一发现，给予PD病人高剂量的外 消旋的多巴胺，临床试验证实了外消旋 的多巴胺的作用，进一步研究发现左旋 对映体在药理上具有更大的潜在性和安 全性
左旋多巴的有效治疗在于它能通过中枢 神经系统（CNS）
去羧基变成多巴胺。多巴胺碱性较强， 体内PH值条件下以质子化形式存在
药物进入中枢神经系统需要透过血脑屏 蔽，多巴胺为极性药物，不能透过血脑 屏蔽，多巴胺不能直接供药用
近年的研究证实
患者脑内其它神经递质 去甲肾上腺素（NE） 5-羟色胺(5-HT) γ氨基丁酸(GABA) 乙酰胆碱等也参与了发病过程
二、帕金森氏病病因学
遗传因素 多巴胺氧化 环境危险因素（MPTP）
遗传因素
流行病学研究发现，PD的家族史也增加了患病 的危险性
特定的基因假设认为：家族性PD病人的染色体 α-同核蛋白的基因发生突变
线粒体机能不良和氧化代谢是PD病人黑 质细胞退化理论的组成部分
三、抗帕金森氏病药物
1. L-多巴的代谢和治疗 2. 多巴胺D受体激动剂 3.多巴胺受体加强剂 4.抗胆碱药 5.腺苷受体拮抗剂 6.谷氨酸受体拮抗剂 7.5－羟色胺激动剂
MPTP MPPP
阿法罗定
度冷丁
MPTP是产生帕金森综合征的神经毒素
由MPTP在先天性PD病人引起的临床和神 经药理学上的帕金森综合征特征和由其 它毒素、金属、病毒、遗传或其它方法 引起的特征类似
理解MPTP神经毒素的分子病理生理学有 助于弄请先天性PD病人出现的神经退化 的机理
从MPTP化学结构看，该化合物不存在活性基团， 但可以经过代谢变成活性衍生物。
MPTP的代谢作用
大量研究指出MPTP经MAO-B代谢为MPP+是 黑质纹状体退化的原因
在DA黑质细胞内，MPP+和黑色素结合， 慢慢释放，维持细胞内的浓度， 抑制DA 神经元中线粒体的呼吸作用
MPP+还能取代DA从突触前的小泡进入细 胞质被氧化，造成DA神经元的退化
偶然发现和对MPTP引起的帕金森氏症机 理的科学研究极大地推进对先天性PD发 病机理的研究，密切关注神经元内的氧 化代谢
研究发现脑中的MAO-B可催化氧化MPTP烯丙基 上的α-碳，变成中间体1-甲基-4-苯基-2,3二氢吡啶盐（MPDP+）。
这一不稳定物质可通过自身氧化转化成较稳定 的活性物质1-甲基-4-苯基吡啶盐（MPP+）
MAO-B抑制剂可预防灵长类动物出现MPTP引起 的帕金森氏症，MPP+是MPTP主要的毒性代谢物， 能毁坏DA神经元。
另有研究表明PD的发生可能与线粒体DNA异常 有关
多巴胺氧化
PD的发展过程中，DA本身转化为化学氧化的活 性物质，包括苯醌、过氧化物和自由基
在DA代谢产物中，单胺氧化酶(MAO)催化氧化 DA和其它单胺神经递质产生过氧化氢，与过氧 化物通过Haber-Weiss氧化还原反应产生细胞 毒素自由基(HO.)。DA的自我氧化能产生相应 的细胞毒素苯醌
香烟中的化学成分，包括尼古丁能保护不与PD 神经药理学相关的环境或内源性毒素的影响
香烟中的一氧化碳能解毒环境或内源性毒素， 包括DA 中的神经毒性自由基。香烟中的物质 或他们的代谢物还能抑制MAO
尸检发现抽烟者脑中的MAO-B活性比非抽烟者 低40%，显示低的PD发生率
MPTP
对于中脑产生DA的细胞来说， N-甲基4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶（MPTP）是潜 在的和选择性的神经毒素
对于PD的有效药物治疗仍是减轻症状
部分补偿黑质中DA的减少，通常直接刺 激DA受体，增加它的合成或减少它的分 解代谢
1.L-多巴的代谢和治疗
40多年来，左旋多巴成为治疗PD的“金 标准”
1960年研究发现死亡的PD病人纹状体中 的DA水平只有正常人的20%
PD病人的行为与注射过利血平或其它胺 耗尽剂的大鼠的行为相同
环境危险因素
西太平洋的神经退化的PD病人的先天性的形式 不属于基因或感染病因，可能与毒性因素有关
在安第斯山脉的锰矿中发现具有PD样症状的神 经毒性疾病的患者，他们具有颤抖、运动迟缓、 肌张力异常和精神障碍等特征
在加拿大魁北克农业区使用特定的杀虫剂，也 造成PD高发生率
流行病学研究发现抽烟者中 PD发生率低于不抽烟者
抗帕金森氏病老年痴 呆药物
抗帕金森氏病药物 (Antipakinsonism Agents)
一、简介
帕金森氏病--中枢神经系统锥体外系功能障 碍的慢性进行性疾病
运动迟缓、运动减少、肌强直、肢体不自 主抖动和姿势障碍
主要发作在40-80岁人群，多见于55-65岁
帕金森氏病主要病变是在脑部的 黑质及纹状体
多巴胺毒性产物 （过氧化氢、羟基自由基和苯醌）
HO HO
CH2CH2NH2+ O2 + H2O 多巴胺
HO HO
CH2CHO + NH3 + H2O2
O
NH2 苯醌
O
随着老龄化，这些化合物的毒性作用造成DA神 经元的损失，以每十年13%的速率减少。若损 失超过60-70%，显现PD的临床症状
锰离子也能催化氧化DA,锰的神经毒性中也可 发现苯醌
MPTP在人体和猴子中产生与先天性PD的 神经病理学和运动障碍相近的帕金森综 合征形式
重大的发现源于一个偶然发现
MPTP——合成MPPP(N-甲基-4-丙酰氧基4-苯基哌啶)的副产物 被称为“人造海洛因”或“合成海洛因”
MPPP的结构 与麻醉止痛药阿法罗定递质多巴胺 (Dopamine,DA)
纹状体环路向纹状体输送多巴胺
多巴胺为纹状体的抑制性神经递质，乙 酰胆碱为纹状体的兴奋性神经递质
帕金森氏病患者
纹状体中的多巴胺减少，而乙酰胆 碱含量不变，破坏了DA与乙酰胆碱 之间的平衡，结果表现为多巴胺的 制造减少，而乙酰胆碱的作用相对 亢进。
多巴胺体内生物合成和代谢的主要途径
DA在体内生物合成是由左旋酪氨酸在酪 氨酸羟化酶的作用下形成左旋多巴,后者 在芳香氨基酸脱羧酶、多巴脱羧酶的作 用下形成多巴胺
根据这一发现，给予PD病人高剂量的外 消旋的多巴胺，临床试验证实了外消旋 的多巴胺的作用，进一步研究发现左旋 对映体在药理上具有更大的潜在性和安 全性
左旋多巴的有效治疗在于它能通过中枢 神经系统（CNS）
去羧基变成多巴胺。多巴胺碱性较强， 体内PH值条件下以质子化形式存在
药物进入中枢神经系统需要透过血脑屏 蔽，多巴胺为极性药物，不能透过血脑 屏蔽，多巴胺不能直接供药用
近年的研究证实
患者脑内其它神经递质 去甲肾上腺素（NE） 5-羟色胺(5-HT) γ氨基丁酸(GABA) 乙酰胆碱等也参与了发病过程
二、帕金森氏病病因学
遗传因素 多巴胺氧化 环境危险因素（MPTP）
遗传因素
流行病学研究发现，PD的家族史也增加了患病 的危险性
特定的基因假设认为：家族性PD病人的染色体 α-同核蛋白的基因发生突变