-2-甲酸甲酯的合成工艺优化及含量分析

3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯的合成工艺优化
及含量分析
唐小海1, 2, 3谢永美1杨丹1胡晓1霍晓方1刘爱1宋航1
1. 四川大学制药与生物工程系，四川成都610065
2. 重庆莱美药业股份有限公司，重庆401336；
3.四川省肿瘤医院，四川成都610041
摘要：对局麻药物阿替卡因中间体3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯的合成工艺进行优化研究，以巯基乙酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯为起始原料，经环合、羰基氨基化得到目标产物。

对反应底物与溶剂比、反应后处理及结晶过程进行优化。

结果表明：工艺优化后，减少了溶剂的用量，提高了反应收率，总收率达68.5％。

此外，还建立了反相高效液相法（RP-HPLC）测定3-羰基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯的含量，并采用此法对生产过程进行监控。

产物结构利用红外光谱（FT-IR）、质谱（MS）和元素分析进行表征。

关键词: 3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯；工艺优化；含量分析
Optimization the synthesis process and content analysis of 3-amino-4-methylthiophene-2-carboxylic acid methyl ester TANG Xiaohai1,2,3，XIE Yongmei1， LIU Ai1，HU Xiao1，HUO Xiaofang1，YANG Dan1，
SONG Hang1
(1 Dept. of Pharmaceutical and Biological Engineering, Sichuan University，Chengdu 610065，Sichuan，China；
2 Chongqing Lummy Pharmaceutical Co., Lt d.，Chongqing 401336，China；3Sichuan Cancer Hospital，Chengdu
610041，Sichuan，China)
Abstract:The process of preparing 3-amino-4-methylthiophene-2-carboxylic acid methyl ester (AMCM), as one of the important intermediates for synthesis of articaine hydrochloride was studied. Beginning from the raw material-ethyl thioglycolate and methyl methacrylate, the title compound was prepared via cyclization and conversion of carbonyl to amino. The ratio of substrate to solvent, post-treatment and crystallization process were optimized. Results indicated that the solvent used was decreased and the yield was increased after optimization the process. The total yield of preparing AMCM was 68.5%. In addition, reverse-phase high performance liquid chromatography (RP-HPLC) method was established to determine the content of AMCM and this method was also used to monitor the production process. The product was characterized with FT-IR, MS and elemental analysis.
Key words: 3-amino-4-methylthiophene-2-carboxylic acid methyl ester; process optimization;
联系人: 宋航。

第一作者:唐小海(1962－) , Corresponding author : Prof. SONG Hang.
男, 博士研究生。

E-mail: hangsong@
content analysis
引言
盐酸阿替卡因是德国赫斯特公司(Hoechst AG) 开发的局部麻醉药，具有起效快、麻醉
力强、持续作用时间长、无明显不良反应和作用安全可靠等特点[1-3]。

3-氨基-4-甲基噻吩-2-
甲酸甲酯是生产阿替卡因的关键中间体，因而对其合成进行研究具有十分重要的意义。

文献
报道3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯的合成方法有一下两种。

方法1：以巯基乙酸乙酯和甲基
丙烯酸甲酯为起始原料，乙二醇二甲醚为溶剂，在氢化钠作用下反应，用盐酸酸化得到3-
羰基-4-甲基-四氢噻吩-2-甲酸甲酯。

然后在乙腈中用盐酸羟胺将3-羰基-4-甲基-四氢噻吩-2-
甲酸甲酯羰基氨基化，得到目标产物[4-6]。

方法2：以巯基乙酸甲酯和2-甲基丙烯腈为原料，在甲醇钠－甲醇的条件下环合，环合产物用过氧化氢氧化，然后在酸催化下重排得到目标产
物[1,7]。

方法1主要存在两个缺点：羟基氨基化时底物与溶剂比为1: 7.5；反应完成后需加入
大量乙醚使产物析出，而乙醚沸点低且易燃。

因此该工艺生产率低，存在潜在的危险，很难
放大。

方法2所用原料2-甲基丙烯腈为剧毒物质，不易购买且价格昂贵，也不适于工业化生产。

本文在方法1的基础上，对反应底物与溶剂比、反应后处理及结晶过程进行优化。

还建
立了反相高效液相法测定3-羰基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯含量的方法，并采用此法对生产过
程进行监控。

工艺优化后不仅降低了成本，还增加了生产的安全性，便于工业化生产。

具体
合成路线如下：
3
32
1 实验部分
1.1 仪器与试剂
TU-1800PC紫外可见分光光度计，北京普析通用仪器厂；Carlo erba 1106元素分析仪，意大利；Nicolet 170SX FT-IR红外仪，美国Nicolet公司；BIO TOF Q质谱仪，美国Bruker
公司；Agillent 1100 Series高效液相色谱仪(G1314A 紫外检测器, G1310A泵)，美国Agilent
公司。

3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯对照品，HPLC纯度为99.8％，东京化成工业株式会社；
HPLC乙腈，德国Merck；甲基丙烯酸甲酯和盐酸羟胺，成都市科龙化工试剂厂；巯基乙酸甲酯，济南浩化实业有限责任公司；乙二醇二甲醚，江苏天音化工股份有限公司；氢化钠，天津市海纳川科技发展有限公司；其他试剂均为天津市博迪化工有限公司产品；所有试剂均为分析纯。

1.2 3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯的制备
1.2.1 3-羰基-4-甲基-四氢噻吩-2-甲酸甲酯的制备 3-羰基-4-甲基-四氢噻吩-2-甲酸甲酯的合成在文献[4]的基础上稍作改进。

在1L三口瓶中加入53g（0.5 mol）巯基乙酸甲酯和60 g (0.6 mol)甲基丙烯酸甲酯，冰盐浴冷却到－10 ℃左右，搅拌下分次少量加入14.4 g (0.6 mol) 氢化钠，然后在氮气保护下0 ℃反应，反应进程用HPLC检测。

反应完成后，用4 mol·L-1盐酸调节反应液pH到1，静置分层。

分液，水相用二氯甲烷萃取（3×50 ml），合并有机层，无水硫酸镁干燥。

过滤，减压浓缩，得淡黄色粘稠液体3-羰基-4-甲基-四氢噻吩-2-甲酸甲酯83 g，收率为95.3%。

1.2.2 3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯的制备取8.7 g（0.05 mol）3-羰基-4-甲基-四氢噻吩-2-甲酸甲酯，加入一定量乙腈，搅拌下加热到回流，然后加入3.5 g（0.05 mol）盐酸羟胺反应，HPLC检测反应进程。

反应完成，得到紫色溶液，减压浓缩除去乙腈，加入乙酸乙酯50 ml，搅拌下加入10 ml浓盐酸，产生大量紫色沉淀。

抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤。

将所得滤饼溶解于50 ml水中，用氨水调节pH到10.5，然后用乙酸乙酯萃取（2×30 ml），合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压浓缩得黄色固体。

真空干燥得到3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯，用无水乙醇重结晶。

1.3 样品含量测定方法
1.3.1溶液的制备精密称取3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯对照品10 mg，置于10 ml容量瓶中，用1 ml乙腈溶解，然后用100 ml水中含0.6 g磷酸（84-85%）的溶液（A溶液）稀释到刻度，得到样品浓度为1 g·L-1的储备液。

精确量取储备液0.5、1、2、3、5 ml, 分别置于10 ml容量瓶中, 加A溶液至刻度, 摇匀, 得浓度分别为50、100、200、300、500 mg·L-1的工作溶液。

1.3.2紫外吸收波长的确定取浓度为100 mg·L-1的工作溶液，以A溶液为空白，在200～400 nm波长范围对其进行扫描。

结果，3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯在254 nm处有最大吸收峰。

1.3.3 HPLC标准曲线的制备色谱条件：色谱柱，Phenomenex Luna C18柱（4.6 mm×200 mm，5 µm）；流动相，乙腈－水＝30－70；检测波长，254 nm；流速，1.00 m l·min－1；柱温：25 ℃。

精密量取工作溶液各10 µl注入HPLC，平行进样3次，记录色谱图。

以浓度(X, mg·L-1)为横坐标，峰面积(Y)为纵坐标, 进行线性回归，求出线性回归方程。

1.3.4 3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯含量测定称取3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯样品约
10 mg，置于10 ml容量瓶中，加1 ml乙腈溶解样品，然后用A溶液定容。

精密量取此液2 ml
置于10 ml容量瓶中，用A溶液定容。

精密量取样品溶液10 µl注入HPLC，平行进样3次, 记录
色谱图。

2 结果与讨论
2.1 3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯的制备
2.1.1 3-羰基-4-甲基-四氢噻吩-2-甲酸甲酯的制备当氢化钠加入反应液中时，体系会剧烈放
热使反应液温度迅速上升，副产物增加，从而导致收率下降。

因此，先将反应液温度降到－
10 ℃左右，再缓慢加入氢化钠，控制温度不超过0 ℃，加完氢化钠后再保持反应在0 ℃进
行。

HPLC检测表明，8小时后巯基乙酸甲酯完全反应，收率为95.3%，高于文献值。

产物
用质谱和元素分析进行表征，ESI质谱中出现的m/z＝174为化合物的分子离子峰；元素分
析数据C: 48.14%; H: 5.68%; O:27.62% (理论值C: 48.26%; H: 5.79%; O:27.55%)。

1.2.2 3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯的制备保持反应各个条件不变，底物量为8.7 g，底物
与溶剂的比对收率的影响结果见表1。

由表中数据可知，随着乙腈用量的增加，收率增大，
但当溶剂与底物比大于4：1后，收率增加并不明显。

在工业生产中，如果溶剂与底物与比
过大，单位体积的反应釜生产率低，因此为了提高生产率，该反应选择底物与溶剂比为1：
4为最佳。

表1 底物与溶剂比对收率的影响
Table 1 Effect of ratio of substrate to solvent on yield
（g） Yield（%）
Substrate：Solvent Production
1：2 4.66 54.5
1：3 5.32 62.2
1：4 6.15 71.9
1：5 6.24 73.0
1：6 6.32 73.9
1：7 6.37 74.5
1：8 6.40 74.9 此外，文献[5-6]报道反应完成后，加入大量乙醚使产物沉淀，然而乙醚沸点低且易燃，
大量使用非常危险，不能实现工业化生产，因此我们利用乙酸乙酯代替乙醚。

为了减少乙酸
乙酯的用量，反应完成先将乙腈蒸出，然后加入乙酸乙酯，再加入浓盐酸使产物以3-氨基-4-
甲基噻吩-2-甲酸甲酯盐酸盐沉淀析出。

该盐酸盐用氨水还原为游离碱，经乙醇重结晶得到
目标产物。

工艺改进后，既降低了生产的危险性，又提高了收率。

当底物与溶剂比为1：4
时，收率为71.9％，较之文献[5-6]的收率（64％）有明显提高。

产物结构红外光谱中出现的
吸收峰及其归属如下：3451.4 cm-1为伯胺N-H的伸缩振动吸收；3039.6 cm-1为烯烃=C-H伸
缩振动吸收；2921.2 cm -1为分子中甲基C-H 伸缩振动吸收；1455.6 cm -1为甲基弯曲振动中
强吸收；1736.7 cm -1为酸酯基C=O 伸缩振动强吸收；1162.1 cm -1为酯基C-O-C 伸缩振动强
吸收。

ESI 质谱中出现的m/z ＝171为的分子离子峰；元素分析数据C: 49.15%; H: 5.28%; O:18.49%; N:8.23% (理论值C: 49.10%; H: 5.30%; O:18.69%; N:8.18%)。

2.2 3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯含量测定
浓度分别为50、100、200、300、500 mg·L -1的工作溶液经HPLC 分析后，以浓度(X, mg·L -1)
为横坐标，峰面积(Y)为纵坐标，进行线性回归，求得回归方程为Y=31.122X ＋27.077（r ＝
0.9999），表明3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯在50～500 mg·L -1范围内呈现良好的线性关系。

取三批样品（批号：080122、080125、080128），按照含量测定项下的操作配制样品溶
液，进样后，得到峰面积的平均值(Y 1)带入下列公式计算样品百分含量（C ）：
其中M 为样品称样量。

三批样品含量分别为：99.4％，99.1％和99.6％。

图1为样品的HPLC 图谱，由图可知，建立的方法能将杂质和样品峰分开，且测定时
间短，适合于对生产过程进行适时监控。

图1样品的HPLC 图
Fig. 1 Chromatograms of sample
3 结论
（1）对合成3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯的工艺进行优化后，减少了溶剂乙腈的用量，
并用乙酸乙酯替换了乙醚，总收率达68.5％。

工艺优化后不仅降低了成本，还增加了生产的
安全性，便于工业化生产。

（2）建立了反相高效液相法测定3-羰基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯的含量，并采用此法对
生产过程进行适时监控。

%
100122.31)
077.271(50×−=M Y C
References
[1] Duan Yabo(段亚波), Zhang Guohong(张国宏), Li Yi (李翼), Fang Gang (方刚), Wu Liping (伍丽萍),Cui
Jianmei (崔建梅), Wu Song(吴松). Facile synthesis of articaine hydrochloride. Chinese Journal of Medicinal Chemistry中国药物化学杂志, 2004,14(2): 109-111
[2] Malamed S F, Gagnon S, Leblanc D. Efficacy of articaine: a new amide local anesthetic. J .Am. Dent. Assoc.,
2000, 131(5): 635-642
[3]Ferger P, Marxkors, Ein neues. Anasthetik in der zaharztlichen Prosthetik (A new anesthetic in dental
prosthetics). Dtsch Zahnarztl Z, 1973, 28(1): 87-89
[4] Barker J M, Huddleston P R, Wood M L. A rapid conversion of 3-oxothiolanes into 3-aminothiophenes. Syn.
Commun., 2002, 32(16): 2565-2568
[5] Barker J M, Huddleston P R. Process for preparing thiophene derivatives:EP, 0298542. 1989-01-11
[6] Liu H J, Ngooi T K. An improved procedure for the preparation of 3-carbomethoxy-4-oxotertrahydrothiopyran,
2-and 4-carbomethoxy-3oxotetrahydrothiophene. Can.J.Chem., 1982, 60(4): 437-439
[7] Robert R, Hans-Wolfram F, Manfred R. Process for the preparation of thiophene derivatives and also new
dihydrothiophene 1-oxides: US, 5166346. 1992-11-24
3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯的合成工艺优化及含量分析
作者：唐小海， 谢永美， 杨丹， 胡晓， 霍晓方， 刘爱， 宋航
作者单位：唐小海(四川大学制药与生物工程系,四川 成都 610065 重庆莱美药业股份有限公司,重庆 401336 四川省肿瘤医院,四川 成都 610041)， 谢永美,杨丹,胡晓,霍晓方,刘爱,宋航(四川大学制药与生物工程系,四川 成都
610065)
本文链接：/Conference_7160120.aspx。