细胞衰亡与程序性死亡
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细胞凋亡过程中Caspase的级联效应： A:Caspase酶原的活化。 Caspase酶原在特异位点被切割，切割 产生的片段形成有活性的Caspase。
B:Caspase级联效应。
少量活化的起始Caspase能够切割许多 下游Caspase酶原，进而通过级联放大作 用，产生更大量的活化的下游Caspase。 其中的执行Caspase切割细胞质内重要的
状态。采用碘化丙锭使DNA产生激发荧光，流式细胞仪能检出凋
亡的亚二倍体细胞。
二、程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD)
DNA电泳
12345 M789
彗星电泳法分析细胞凋亡 坏死 凋亡 TUNEL 测定法检测细胞凋亡 5000 bp，2500 bp，1000 bp，250bp
细胞质中，核糖体逐渐与内质网脱离， 内质网囊腔膨胀，并逐渐与质膜融合；
细胞核内染色质固缩，形成新月形帽状
结构，沿核膜分布。
二、程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD)
②凋亡小体（apoptotic boddies)的形成 首先，核染色质断裂为大小不等的片段，与某些细胞器如线 粒体等聚集在一起，被反折的细胞质膜所包围，形成凋亡小体； 细胞表面发泡，产生大量泡状或芽状突起，随后逐渐分离，
正常细胞
一、细胞衰老（cell senescence,cell ageing)
体外培养细胞的衰老，常用生物学特征： 1）生长停滞、分裂停止，且停滞不可逆
2） β -半乳糖苷酶的活化
与衰老相关的β -半乳糖苷酶（senescence associated β-galactosidase,SA β-gal):
p16基因：多肿瘤抑制基因，细胞周期中
基本基因，直接参与细胞周期的调控， 负调节细胞增殖及分裂。
一、细胞衰老（cell senescence,cell ageing)
B ：衰老细胞 1）：随细胞复制端粒缩短，导致细胞 内DNA修复体系包括p53的活化。 2）：p53诱导p21表达，p21使若干CDK
溶酶体内的水解酶，可把乳糖水解成葡萄糖和半乳糖，pH4.0
条件下表现活性，衰老细胞中pH6.0条件下即表现出活性，且量增 多。
一、细胞衰老（cell senescence,cell ageing)
3、细胞衰老的分子机制 a：复制衰老的机制 端粒：染色体两个端部特化结构， 常由富含鸟嘌呤（G）的短的串联重复 序列DNA组成，其长度与细胞及生物 个体的寿命有关。 端粒酶：能够以自身含有的RNA为 模板，反转录出母链末端的端粒DNA， 从而避免了子链端粒的缩短，正常体 细胞中处于失活状态。
录，促使细胞从G1期进入S期，
细胞周期正常运行。
一、细胞衰老（cell senescence,cell ageing)
3、细胞衰老的分子机制 a：复制衰老的机制 p53基因：是一种抑癌基因，是细胞生长 周期中的负调节因子。 p21基因：与肿瘤抑制作用密切相关，又 能通过抑制CDKs复合物活性，协调细胞 周期、DNA复制与修复之间的关系。
二、程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD)
凋亡途径
casBaidu Nhomakorabeaase依赖性的细 胞凋亡
caspase非依赖性的 细胞凋亡
二、程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD)
4.1Caspase Caspase (cysteine aspartic acid specific protease)：天冬氨酸特 异性的半胱氨酸蛋白水解酶，活性位点包含半胱氨酸残基，能特 异切割靶蛋白天冬氨酸残基后的肽键。 现发现的哺乳动物细胞Caspase家族成员一共有15种，其中 Caspase-1,11（可能还有-4）不直接参与凋亡信号的传导。其余根 据在凋亡过程中发挥功能的不同可分为： 凋亡起始者：包括Caspase-2,8,9,10,11，负责对执行者的前体 进行切割，从而产生有活性的执行者。
一、细胞衰老（cell senescence,cell ageing)
c：单细胞生物的衰老 单细胞生物的细胞衰老即是个体衰老。 酵母母细胞第8条染色体 上排列100～200个拷贝的核 糖体rRNA基因(rDNA)，细胞 分裂时通过同源重组rDNA从 染色体上分离，形成环形染 色体外rDNA (extra chromosomer DNA cycle, ERC)。在以后分裂中 ERC不断复制逐代积累，并 掠夺正常DNA复制转录所需 的重要物质，从而抑制细胞 的生长，使酵母细胞衰老。
形成单个凋亡小体。
③凋亡小体被吞噬 凋亡小体逐渐被邻近的细胞或体内吞噬细胞所吞噬，凋亡细 胞的残余物质被消化后重新利用。 最重要特征：细胞质膜完整，内含物不泄漏，不引发炎症。
此过程需ATP提供能量，耗能过程。
二、程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD)
2、细胞凋亡的生理意义 确保正常发育、生长 维持内环境稳定 发挥积极的防御功能 失调，引发疾病
二、程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD)
彗星电泳法(comet assay)：将单个细胞悬浮于琼脂糖凝胶中，经裂
解处理后，再在电场中进行短时间的电泳，并用荧光染料染色；
凋亡细胞中形成的DNA降解片段，在电场中泳动速度较快，使细 胞核呈现出一种彗星式的图案；而正常的无DNA断裂的核在泳动 时保持圆球形。 流式细胞分析：根据凋亡细胞DNA发生断裂和丢失，呈亚二倍体
失活，阻止Rb蛋白磷酸化，Rb不
能与E2F分离。 3）：E2F处于持续失活状态，不能正常 起始G1/S转换过程中若干关键因 子的转录，导致细胞停止在G1/S
期，最终引发细胞衰老 。
一、细胞衰老（cell senescence,cell ageing)
b：胁迫诱导的早熟性衰老（stress-induced premature senescence,SIPS) SIPS与RS的机制类似，均涉及p53-p21信号途径。研究最多的 是氧化损伤引起的细胞衰老。 氧化损伤理论是衰老机制的主要理论之一。该理论认为，衰老 现象是代谢产生的活性氧成分造成的损伤积累引起的。 老年人细胞中超氧化物 歧化酶及过氧化氢酶含 量较低，无法对抗细胞 氧自由基，易形成老年 斑。
细胞衰老与程序性细胞死亡
一、细胞衰老（cell senescence,cell ageing)
1、细胞衰老的概念 一般指复制衰老（replicative senescence,RS)，指体外培养的
正常细胞经过有限次数的分裂后，停止分裂，细胞形态和生理
代谢活动发生显著改变的现象。
一、细胞衰老（cell senescence,cell ageing)
凋亡执行者：包括Caspase-3,6,7，负责切割细胞核内、细胞 质中的结构蛋白和调节蛋白。
二、程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD)
激活期：细胞应答死亡信号，起始Caspase活化。 凋亡过程 执行期：执行Caspase活化，执行细胞死亡程序。 ①Caspase，通常均以无活性的酶原形式存在于细胞中。 ②接受凋亡信号刺激后，酶原分子在特异的天冬氨酸残基位点被 切割，形成由两个亚基组成的异二聚体，此即有活性的Caspase。 ③起始Caspase活化属于同性活化，即酶原分子聚集成复合物达到
开始足趾是相连；经细胞凋亡足趾分开
（a）开始时足趾是相连在一起的；（b）经程序死亡足趾分开
二、程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD)
3、检测方法 检测方法
形态学检 测
DNA电泳
生化检测
TUNEL测定 法
流式细胞 仪检测
彗星电泳
DNA电泳：细胞凋亡时，染色质DNA在核小体间被特异性切割， DNA降解成180-200bp或其整数倍片段--电泳呈现出梯状条带。 TUNEL测定法：即DNA断裂的原位末端标记法，可对DNA分子 断裂缺口中的3'-OH进行原位标记。
细胞分裂伴随端粒的缩短
一、细胞衰亡（cell senescence,cell ageing)
3、细胞衰老的分子机制 a：复制衰老的机制 CDK：cyclin dependent kinase, 周期蛋白
依赖性蛋白激酶，细胞周期重要调控因子。 酸化是其调节细胞生长分化的主要形式。 E2F转录因子：具有调控细胞增殖、分化 和凋亡相关基因转录的重要作用。
结构和功能蛋白，导致细胞凋亡。
二、程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD)
4.2Caspase依赖性的细胞凋亡
哺乳动物细胞中，Caspase依赖性的细胞凋亡主要通过两条途
径引发 ：
凋亡途径
外源途径
内源途径
死亡受体起始
线粒体起始
二、程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD)
Marker 10000 bp，7500 bp，
二、程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD)
细胞数
Annexin V-PE/7-AAD双染色法
细胞周期分析
G1 M
S phase
DNA 含量
G0/1
G1
G2
1
双阴：活细胞
2
双阳：晚期凋亡细胞
DNA含量
G2/M S 1 Annexin V-PE单阳：早期凋亡细胞 7-AAD单阳：坏死细胞
Rb蛋白：肿瘤抑制蛋白，其磷酸化和去磷
DP：停泊蛋白，信号识别颗粒，位于粗面
内质网上的特异性结合受体。
一、细胞衰老（cell senescence,cell ageing)
3、细胞衰老的分子机制 a：复制衰老的机制 A ：正常年轻细胞 1）：CDK的活化导致Rb蛋白磷酸化， 与转录因子E2F分离。 2）：被释放的E2F活化下游基因的转
4.2.1外源途径 死亡受体介导的细胞凋亡起始于死亡 配体与受体的结合。 死亡配体：主要是肿瘤坏死因子(TNF)
家族成员，如TNF-α、FasL/CD95L等。
死亡受体：TNF-R1、Fas(Apo-1,CD95) 是死亡受体家族代表成员。
二、程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD)
二、程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD)
程序性细胞死亡：受体内外因素的诱导，由基因严格调控而发
生的一种生理性细胞自杀过程。包括动物、植物及酵母细胞的程 序性死亡。 ㈠动物细胞的程序性死亡 动物细胞的死亡方式主要包括3种：凋亡（apoptosis）、坏死 （necrosis）和自噬（autophagy）。
二、程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD)
一）细胞凋亡
受基因调控的主动的生理性细胞自杀行为，其生物学意义在于强调这种细 胞的死亡方式是自然的生理学过程。 1、动物细胞的凋亡特征
凋亡过程，在形态学可分为三个阶段：
①凋亡的起始 细胞表面的特化结构如微绒毛消失，细
胞间接触消失；
2、特征
衰老细胞
细胞核：核膜内折、体积增大、染色质固缩 内质网：糙面内质网的总量似乎减少了 线粒体：数量减少、体积增大 形成致密体（dense bodies）：溶酶体或线粒体转化而来 膜系统：凝胶相或固相，脂肪酸尾及镶嵌于磷脂层中的蛋白质不 能自由移动，膜易裂隙，选择透过性及其他功能损害
其他：细胞间间隙连接及膜内颗粒的分布也发生变化
一定浓度时，彼此切割或构象改变产生有活性的二聚体形式。
④执行Caspase的活化属于异性活化，即起始Caspase招募到执行 Caspase酶原分子后对其进行切割，产生具有活性的执行Caspase切
割细胞内重要的结构和功能蛋白，导致细胞凋亡。
二、程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD)
二、程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD)
4、细胞凋亡的分子机制 诱导细胞凋亡的因子大致分为两类： 物理性因子：包括射线（紫外线、γ 射线等），较温和 的温度刺激（冷、热激）等
化学及生物因子：包括活性氧基团和分子，DNA和蛋白 质合成的抑制剂，正常生理因子的失 调，钙离子载体，凋亡因子的处理等。
TNF:诱导细胞凋亡和诱发炎症。 Fas:属TNFR/NGFR家族，一种跨膜蛋白，由胞外区、 跨膜区、胞内区组成，胞外有半胱氨酸富集重复区。 FADD:是一种死亡域蛋白,与Fas胞浆区呈特异性结合,
B:Caspase级联效应。
少量活化的起始Caspase能够切割许多 下游Caspase酶原，进而通过级联放大作 用，产生更大量的活化的下游Caspase。 其中的执行Caspase切割细胞质内重要的
状态。采用碘化丙锭使DNA产生激发荧光，流式细胞仪能检出凋
亡的亚二倍体细胞。
二、程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD)
DNA电泳
12345 M789
彗星电泳法分析细胞凋亡 坏死 凋亡 TUNEL 测定法检测细胞凋亡 5000 bp，2500 bp，1000 bp，250bp
细胞质中，核糖体逐渐与内质网脱离， 内质网囊腔膨胀，并逐渐与质膜融合；
细胞核内染色质固缩，形成新月形帽状
结构，沿核膜分布。
二、程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD)
②凋亡小体（apoptotic boddies)的形成 首先，核染色质断裂为大小不等的片段，与某些细胞器如线 粒体等聚集在一起，被反折的细胞质膜所包围，形成凋亡小体； 细胞表面发泡，产生大量泡状或芽状突起，随后逐渐分离，
正常细胞
一、细胞衰老（cell senescence,cell ageing)
体外培养细胞的衰老，常用生物学特征： 1）生长停滞、分裂停止，且停滞不可逆
2） β -半乳糖苷酶的活化
与衰老相关的β -半乳糖苷酶（senescence associated β-galactosidase,SA β-gal):
p16基因：多肿瘤抑制基因，细胞周期中
基本基因，直接参与细胞周期的调控， 负调节细胞增殖及分裂。
一、细胞衰老（cell senescence,cell ageing)
B ：衰老细胞 1）：随细胞复制端粒缩短，导致细胞 内DNA修复体系包括p53的活化。 2）：p53诱导p21表达，p21使若干CDK
溶酶体内的水解酶，可把乳糖水解成葡萄糖和半乳糖，pH4.0
条件下表现活性，衰老细胞中pH6.0条件下即表现出活性，且量增 多。
一、细胞衰老（cell senescence,cell ageing)
3、细胞衰老的分子机制 a：复制衰老的机制 端粒：染色体两个端部特化结构， 常由富含鸟嘌呤（G）的短的串联重复 序列DNA组成，其长度与细胞及生物 个体的寿命有关。 端粒酶：能够以自身含有的RNA为 模板，反转录出母链末端的端粒DNA， 从而避免了子链端粒的缩短，正常体 细胞中处于失活状态。
录，促使细胞从G1期进入S期，
细胞周期正常运行。
一、细胞衰老（cell senescence,cell ageing)
3、细胞衰老的分子机制 a：复制衰老的机制 p53基因：是一种抑癌基因，是细胞生长 周期中的负调节因子。 p21基因：与肿瘤抑制作用密切相关，又 能通过抑制CDKs复合物活性，协调细胞 周期、DNA复制与修复之间的关系。
二、程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD)
凋亡途径
casBaidu Nhomakorabeaase依赖性的细 胞凋亡
caspase非依赖性的 细胞凋亡
二、程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD)
4.1Caspase Caspase (cysteine aspartic acid specific protease)：天冬氨酸特 异性的半胱氨酸蛋白水解酶，活性位点包含半胱氨酸残基，能特 异切割靶蛋白天冬氨酸残基后的肽键。 现发现的哺乳动物细胞Caspase家族成员一共有15种，其中 Caspase-1,11（可能还有-4）不直接参与凋亡信号的传导。其余根 据在凋亡过程中发挥功能的不同可分为： 凋亡起始者：包括Caspase-2,8,9,10,11，负责对执行者的前体 进行切割，从而产生有活性的执行者。
一、细胞衰老（cell senescence,cell ageing)
c：单细胞生物的衰老 单细胞生物的细胞衰老即是个体衰老。 酵母母细胞第8条染色体 上排列100～200个拷贝的核 糖体rRNA基因(rDNA)，细胞 分裂时通过同源重组rDNA从 染色体上分离，形成环形染 色体外rDNA (extra chromosomer DNA cycle, ERC)。在以后分裂中 ERC不断复制逐代积累，并 掠夺正常DNA复制转录所需 的重要物质，从而抑制细胞 的生长，使酵母细胞衰老。
形成单个凋亡小体。
③凋亡小体被吞噬 凋亡小体逐渐被邻近的细胞或体内吞噬细胞所吞噬，凋亡细 胞的残余物质被消化后重新利用。 最重要特征：细胞质膜完整，内含物不泄漏，不引发炎症。
此过程需ATP提供能量，耗能过程。
二、程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD)
2、细胞凋亡的生理意义 确保正常发育、生长 维持内环境稳定 发挥积极的防御功能 失调，引发疾病
二、程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD)
彗星电泳法(comet assay)：将单个细胞悬浮于琼脂糖凝胶中，经裂
解处理后，再在电场中进行短时间的电泳，并用荧光染料染色；
凋亡细胞中形成的DNA降解片段，在电场中泳动速度较快，使细 胞核呈现出一种彗星式的图案；而正常的无DNA断裂的核在泳动 时保持圆球形。 流式细胞分析：根据凋亡细胞DNA发生断裂和丢失，呈亚二倍体
失活，阻止Rb蛋白磷酸化，Rb不
能与E2F分离。 3）：E2F处于持续失活状态，不能正常 起始G1/S转换过程中若干关键因 子的转录，导致细胞停止在G1/S
期，最终引发细胞衰老 。
一、细胞衰老（cell senescence,cell ageing)
b：胁迫诱导的早熟性衰老（stress-induced premature senescence,SIPS) SIPS与RS的机制类似，均涉及p53-p21信号途径。研究最多的 是氧化损伤引起的细胞衰老。 氧化损伤理论是衰老机制的主要理论之一。该理论认为，衰老 现象是代谢产生的活性氧成分造成的损伤积累引起的。 老年人细胞中超氧化物 歧化酶及过氧化氢酶含 量较低，无法对抗细胞 氧自由基，易形成老年 斑。
细胞衰老与程序性细胞死亡
一、细胞衰老（cell senescence,cell ageing)
1、细胞衰老的概念 一般指复制衰老（replicative senescence,RS)，指体外培养的
正常细胞经过有限次数的分裂后，停止分裂，细胞形态和生理
代谢活动发生显著改变的现象。
一、细胞衰老（cell senescence,cell ageing)
凋亡执行者：包括Caspase-3,6,7，负责切割细胞核内、细胞 质中的结构蛋白和调节蛋白。
二、程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD)
激活期：细胞应答死亡信号，起始Caspase活化。 凋亡过程 执行期：执行Caspase活化，执行细胞死亡程序。 ①Caspase，通常均以无活性的酶原形式存在于细胞中。 ②接受凋亡信号刺激后，酶原分子在特异的天冬氨酸残基位点被 切割，形成由两个亚基组成的异二聚体，此即有活性的Caspase。 ③起始Caspase活化属于同性活化，即酶原分子聚集成复合物达到
开始足趾是相连；经细胞凋亡足趾分开
（a）开始时足趾是相连在一起的；（b）经程序死亡足趾分开
二、程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD)
3、检测方法 检测方法
形态学检 测
DNA电泳
生化检测
TUNEL测定 法
流式细胞 仪检测
彗星电泳
DNA电泳：细胞凋亡时，染色质DNA在核小体间被特异性切割， DNA降解成180-200bp或其整数倍片段--电泳呈现出梯状条带。 TUNEL测定法：即DNA断裂的原位末端标记法，可对DNA分子 断裂缺口中的3'-OH进行原位标记。
细胞分裂伴随端粒的缩短
一、细胞衰亡（cell senescence,cell ageing)
3、细胞衰老的分子机制 a：复制衰老的机制 CDK：cyclin dependent kinase, 周期蛋白
依赖性蛋白激酶，细胞周期重要调控因子。 酸化是其调节细胞生长分化的主要形式。 E2F转录因子：具有调控细胞增殖、分化 和凋亡相关基因转录的重要作用。
结构和功能蛋白，导致细胞凋亡。
二、程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD)
4.2Caspase依赖性的细胞凋亡
哺乳动物细胞中，Caspase依赖性的细胞凋亡主要通过两条途
径引发 ：
凋亡途径
外源途径
内源途径
死亡受体起始
线粒体起始
二、程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD)
Marker 10000 bp，7500 bp，
二、程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD)
细胞数
Annexin V-PE/7-AAD双染色法
细胞周期分析
G1 M
S phase
DNA 含量
G0/1
G1
G2
1
双阴：活细胞
2
双阳：晚期凋亡细胞
DNA含量
G2/M S 1 Annexin V-PE单阳：早期凋亡细胞 7-AAD单阳：坏死细胞
Rb蛋白：肿瘤抑制蛋白，其磷酸化和去磷
DP：停泊蛋白，信号识别颗粒，位于粗面
内质网上的特异性结合受体。
一、细胞衰老（cell senescence,cell ageing)
3、细胞衰老的分子机制 a：复制衰老的机制 A ：正常年轻细胞 1）：CDK的活化导致Rb蛋白磷酸化， 与转录因子E2F分离。 2）：被释放的E2F活化下游基因的转
4.2.1外源途径 死亡受体介导的细胞凋亡起始于死亡 配体与受体的结合。 死亡配体：主要是肿瘤坏死因子(TNF)
家族成员，如TNF-α、FasL/CD95L等。
死亡受体：TNF-R1、Fas(Apo-1,CD95) 是死亡受体家族代表成员。
二、程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD)
二、程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD)
程序性细胞死亡：受体内外因素的诱导，由基因严格调控而发
生的一种生理性细胞自杀过程。包括动物、植物及酵母细胞的程 序性死亡。 ㈠动物细胞的程序性死亡 动物细胞的死亡方式主要包括3种：凋亡（apoptosis）、坏死 （necrosis）和自噬（autophagy）。
二、程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD)
一）细胞凋亡
受基因调控的主动的生理性细胞自杀行为，其生物学意义在于强调这种细 胞的死亡方式是自然的生理学过程。 1、动物细胞的凋亡特征
凋亡过程，在形态学可分为三个阶段：
①凋亡的起始 细胞表面的特化结构如微绒毛消失，细
胞间接触消失；
2、特征
衰老细胞
细胞核：核膜内折、体积增大、染色质固缩 内质网：糙面内质网的总量似乎减少了 线粒体：数量减少、体积增大 形成致密体（dense bodies）：溶酶体或线粒体转化而来 膜系统：凝胶相或固相，脂肪酸尾及镶嵌于磷脂层中的蛋白质不 能自由移动，膜易裂隙，选择透过性及其他功能损害
其他：细胞间间隙连接及膜内颗粒的分布也发生变化
一定浓度时，彼此切割或构象改变产生有活性的二聚体形式。
④执行Caspase的活化属于异性活化，即起始Caspase招募到执行 Caspase酶原分子后对其进行切割，产生具有活性的执行Caspase切
割细胞内重要的结构和功能蛋白，导致细胞凋亡。
二、程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD)
二、程序性细胞死亡（programmed cell death，PCD)
4、细胞凋亡的分子机制 诱导细胞凋亡的因子大致分为两类： 物理性因子：包括射线（紫外线、γ 射线等），较温和 的温度刺激（冷、热激）等
化学及生物因子：包括活性氧基团和分子，DNA和蛋白 质合成的抑制剂，正常生理因子的失 调，钙离子载体，凋亡因子的处理等。
TNF:诱导细胞凋亡和诱发炎症。 Fas:属TNFR/NGFR家族，一种跨膜蛋白，由胞外区、 跨膜区、胞内区组成，胞外有半胱氨酸富集重复区。 FADD:是一种死亡域蛋白,与Fas胞浆区呈特异性结合,