遗传学-表观遗传学
合集下载
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
泛素化-- 一般是C端Lys修饰，启动基因表达。
SUMO（一种类泛素蛋白）化-- 可稳定异染色质。
其他修饰
第十二章 表观遗传学
组蛋白密码（histone code）：组蛋白中被修饰氨基酸 的种类、位置和修饰类型，为遗传密码的表观遗传学延伸 ，决定了基因表达调控的状态，并且可遗传。
Bryan M. Turner, nature cell biology, 2007
第十二章 表观遗传学
研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调 控的可遗传变化。或者说是研究从基因演绎为 表型的过程和机制的一门新兴遗传学分支。
第十二章 表观遗传学
Jirtle R Waterland RA 由于Agouti基因 (A)编码一种旁分泌的信号分子能使毛 囊黑色素细胞从合成黑色素转为合成黄色素，因此在鼠毛生 长的中间阶段，A基因的一过性短暂表达在每根鼠毛的毛尖 下方形成黄色条带，使野生型Agouti小鼠呈现特征性的棕 褐色。
closed structure that can no longer be accessed by the transcriptional machinery.
第十二章 表观遗传学
第十二章 表观遗传学
第二节 染色质重塑
组成核小体的组蛋白可以被多种化学加合物所修 饰，如磷酸化、乙酰化和甲基化等，组蛋白的这类 结构修饰可使染色质的构型发生改变，称为染色质 构型重塑（chromatin remodeling）。染色质重 塑是由染色质重塑复合物介导的一系列以染色质上 核小体变化为基本特征的生物学过程。组蛋白尾巴 的化学修饰（乙酰化、甲基化及磷酸化等）可以改 变染色质结构，从而影响邻近基因的活性。
activity. Methylated cytosines are recognized by methyl-CpG-binding proteins (MBDs), which in turn recruit histone deacetylases (HDACs) to the site of methylation, convert-ing the chromatin into a
基因表达模式在细胞世代 之间的可遗传性并不完全依 赖细胞内DNA的序列信息。
第十二章 表观遗传学
基因表达模式的信息标记
表观遗传修饰 (epigenetic modification)
DNA分子的特定碱基的结构修饰
(如胞嘧啶的甲基化)
染色质构型重塑(chromatin
remodeling)
(如组蛋白的构型变化)
第十二章 表观遗传学
组蛋白乙酰化
Model for methylation-dependent gene silencing. The structural element of chromatin is the nucleosomal core, which consists of a 146-bp DNA sequence wrapped around core histones. Acetylation of the histones causes an open chromatin config-uration that is associated with transcriptional
第十二章 表观遗传学
shRNAs regulate heterochromatin formation.
(A) DNA repeats may be nuclear foci for the generation and accumulation of short heterochromatic RNAs (shRNAs). These RNAs are important for epigenetic processes associated with the initiation and formation of heterochromatin. Shown is a hypothetical genomic region (black) containing DNA repeats (purple) and a gene or transcription unit (green). Promoter-driven mRNA is indicated by the wavy line (dark blue), and spurious intergenic transcription is represented by the blue dashed lines. The directed abundance of mRNAs and their export to the cytoplasm greatly diminishes the potential to form short nuclear dsRNAs.
第十二章 表观遗传学
在A基因5’端上游插入了一个源自逆转座子的IAP (intracisternal A particle)序列后，使A基因受隐含 在IAP中的启动子调控而持续异位表达，从而造成携有 该突变的小鼠毛色变黄，插入了IAP的A基因称为AVY 等位基因(Agouti viable yellow gene allele)。
第十二章 表观遗传学
DNA去甲基化 主动去甲基化
复制相关的去甲基化 在复制过程中维持甲基化酶活性被关闭或维持甲基化
酶活性被抵制。
第十二章 表观遗传学
化复 制 相 关 的 去 甲 基
DNA
第十二章 表观遗传学
第十二章 表观遗传学
第十二章 表观遗传学
组蛋白化学修饰
第十二章 表观遗传学
第十二章 表观遗传学
第十二章 表观遗传学
染色质修饰与重塑（共价修饰型与ATP依赖型）
第十二章 表观遗传学
制 依 赖 的 染 色 质 重 构 机
ATP
（A）结合 （B）松链
（C）重塑
重塑 复合物
+ ATP
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
八聚体转移
八聚体滑动
第十二章 表观遗传学
边界子( boundary elements)：相邻基因间的物理隔 离元件。也可称为隔离子( insulator elements)。
边界子和隔离子的隔离功能 ： 封阻末梢增强子对启动子的作用。 防止染色质位置效应（CPE）。 由边界子所确定的染色质片断是基因组调节的基本单位， 其构成染色质的功能与或区室，这即是染色质区室化。
第十二章 表观遗传学
shRNAs（short heterochromatic RNAs）调节异染色质形成
第十二章 表观遗传学
核小体定位是核小体在DNA上特异性定位的现象。核小 体核心DNA并不是随机的，其具备一定的定向特性。
核小体定位机制： 内在定位机制：每个核小体被定位于特定的DNA片断。 外在定位机制：内在定位结束后，核小体以确定的长 度特性重复出现。
核小体定位的意义： 核小体定位是DNA正确包装的条件。 核小体定位影响染色质功能。
第十二章 表观遗传学
第十二章 表观遗传学
DNA甲基化状态的遗传和保持： DNA复制后，新合成链在DNMT1的作用下，以旧链 为模板进行甲基化。（缺乏严格的精确性，95%）
甲基化并非基因沉默的原因而是基因沉默的结果，其 以某种机制识别沉默基因，后进行甲基化。
DNA全新甲基化。引发因素可能包括： DNA本身的序列、成分和次级结构。 RNA根据序列同源性可能靶定的区域。 特定染色质蛋白、组蛋白修饰或相当有序的染色质 结构。
鼠 的仔鼠大多数为黄色。
第十二章 表观遗传学
第十二章 表观遗传学
基因表达模式
相同的基因型
不同的表型
一个多细胞生物机体的不同类型细胞
第十二章 表观遗传学
基因表达模式 (gene expression pattern)
决定细胞类型的不是基因 本身，而是基因表达模式，通 过细胞分裂来传递和稳定地维 持具有组织和细胞特异性的基 因表达模式对于整个机体的结 构和功能协调是至关重要的。
DNM T1 SAM
胞嘧啶
5-甲基胞嘧啶
第十二章 表观遗传学
CH
3
CH3
CH
CH
3
3
DNA 复制酶
CH3
DNA甲 基
转移酶
CH3
CH
3
CH3
DNA复制后甲基化型的维持
哺乳动物基因组DNA中5-mC约占胞嘧啶总量的2%-7%，绝大多数5-mC存在于CpG二联核苷(CpG doublets)。
结构基因5’端附近富含CpG二联核苷的区域称为CpG岛 (CpG islands)。
组蛋白修饰种类： 乙酰化-- 一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修 饰大多发生在H3、H4的 Lys 残基上。
甲基化-- 发生在H3、H4的 Lys 和 Asp 残基上，可以 与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往 取决于被修饰的位置和程度。
磷酸化-- 发生与 Ser 残基，一般与基因活化相关。
基因转录后的调控 基因组中非编码RNA 微小RNA（miRNA ） 反义RNA 内含子、核糖开关等
第十二章 表观遗传学
表观遗传学机制
1
DNA 甲基化
2
组蛋白修饰
3
染色质重塑
4
RNA 调 控
第十二章 表观遗传学
第一节 DNA甲基化和染色质重 塑
DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚 、 也是最重要的表观遗传修饰形式，主要是基因组 DNA上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基间的共价结合，胞 嘧啶由此被修饰为5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine， 5-mC)。
第十二章 表观遗传学
表观遗传(epigenetic inheritance)： 通过有丝分裂或减数分
裂来传递非DNA序列信息的现象。
： 表观遗传学(epigenetics) 则是研究不涉及DNA序列改变的
基因表达和调控的可遗传变化的。或者说是研究从基因
演绎为表型的过程和机制的一门新兴的遗传学分支。
第十二章 表观遗传学
重塑因子调节基因表达机制的假设有两种: 机制1：一个转录因子独立地与核小体DNA 结合(DNA 可以是核小体或核小体之间的), 然后, 这个转录因子再结 合一个重塑因子, 导致附近核小体结构发生稳定性的变化, 又导致其他转录因子的结合, 这是一个串联反应的过程; （重建） 机制2：由重塑因子首先独立地与核小体结合, 不改变其 结构, 但使其松动并发生滑动, 这将导致转录因子的结合, 从而使新形成的无核小体的区域稳定。 （滑动）
然而，IAP启动子区域CpG岛的甲基化又会使有些 细胞中的AVY基因表达受抑，甚至沉默。这种表观遗传 差异往往发生在胚胎发育早期，所以，即使在近交系同 窝仔鼠中，AVY小鼠也会出现不同的表型，从以黄色为 主到杂以大小不等的棕褐色斑块。
第十二章 表观遗传学
以基因型为a/a的母鼠及其孕 育的基因型为AVY/a的仔鼠作实 验对象。孕鼠分为两组，试验组 孕鼠除喂以标准饲料外，从受孕 前两周起还增加富含甲基的叶酸 、乙酰胆碱等补充饲料，而对照 组孕鼠只喂饲标准饲料。结果实 验组孕鼠产下的仔鼠大多数在身 体的不同部位出现了大小不等的 棕色斑块，甚至出现了以棕褐色 为主要毛色的小鼠。而对照组孕
第十二章 表观遗传学
Epigenetics is an advanced biological system that selectively utilizes genomic information and is involved in various fundamental phenomena. Specifically, it puts emphasis on the regulation of gene expression, through DNA methylation, chromatin, and post-translational modification of proteins such as histones. Arrows indicate possible functional interactions between them. DNA hypermethylation, histone hypoacetylation and inactive chromatin repress transcription. In contrast, a transcriptionally active condition may encourage DNA hypomethylation, histone hyperacetylation and active chromatin. Also, a particular chromatin structure may be required for establishing DNA methylation .
• 可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能在 细胞或个体世代间遗传；
• 可逆性的基因表达调节，也有较少的学者描述为基因活 性或功能的改变；
• 没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来解释。
第十二章 表观遗传学
遗 传 与 表 观 遗 传
第十二章 表观遗传学
表观遗传学的研究内容：
基因选择性转录表达的调控 DNA甲基化 基因印记 组蛋白共价修饰 染色质重塑
SUMO（一种类泛素蛋白）化-- 可稳定异染色质。
其他修饰
第十二章 表观遗传学
组蛋白密码（histone code）：组蛋白中被修饰氨基酸 的种类、位置和修饰类型，为遗传密码的表观遗传学延伸 ，决定了基因表达调控的状态，并且可遗传。
Bryan M. Turner, nature cell biology, 2007
第十二章 表观遗传学
研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调 控的可遗传变化。或者说是研究从基因演绎为 表型的过程和机制的一门新兴遗传学分支。
第十二章 表观遗传学
Jirtle R Waterland RA 由于Agouti基因 (A)编码一种旁分泌的信号分子能使毛 囊黑色素细胞从合成黑色素转为合成黄色素，因此在鼠毛生 长的中间阶段，A基因的一过性短暂表达在每根鼠毛的毛尖 下方形成黄色条带，使野生型Agouti小鼠呈现特征性的棕 褐色。
closed structure that can no longer be accessed by the transcriptional machinery.
第十二章 表观遗传学
第十二章 表观遗传学
第二节 染色质重塑
组成核小体的组蛋白可以被多种化学加合物所修 饰，如磷酸化、乙酰化和甲基化等，组蛋白的这类 结构修饰可使染色质的构型发生改变，称为染色质 构型重塑（chromatin remodeling）。染色质重 塑是由染色质重塑复合物介导的一系列以染色质上 核小体变化为基本特征的生物学过程。组蛋白尾巴 的化学修饰（乙酰化、甲基化及磷酸化等）可以改 变染色质结构，从而影响邻近基因的活性。
activity. Methylated cytosines are recognized by methyl-CpG-binding proteins (MBDs), which in turn recruit histone deacetylases (HDACs) to the site of methylation, convert-ing the chromatin into a
基因表达模式在细胞世代 之间的可遗传性并不完全依 赖细胞内DNA的序列信息。
第十二章 表观遗传学
基因表达模式的信息标记
表观遗传修饰 (epigenetic modification)
DNA分子的特定碱基的结构修饰
(如胞嘧啶的甲基化)
染色质构型重塑(chromatin
remodeling)
(如组蛋白的构型变化)
第十二章 表观遗传学
组蛋白乙酰化
Model for methylation-dependent gene silencing. The structural element of chromatin is the nucleosomal core, which consists of a 146-bp DNA sequence wrapped around core histones. Acetylation of the histones causes an open chromatin config-uration that is associated with transcriptional
第十二章 表观遗传学
shRNAs regulate heterochromatin formation.
(A) DNA repeats may be nuclear foci for the generation and accumulation of short heterochromatic RNAs (shRNAs). These RNAs are important for epigenetic processes associated with the initiation and formation of heterochromatin. Shown is a hypothetical genomic region (black) containing DNA repeats (purple) and a gene or transcription unit (green). Promoter-driven mRNA is indicated by the wavy line (dark blue), and spurious intergenic transcription is represented by the blue dashed lines. The directed abundance of mRNAs and their export to the cytoplasm greatly diminishes the potential to form short nuclear dsRNAs.
第十二章 表观遗传学
在A基因5’端上游插入了一个源自逆转座子的IAP (intracisternal A particle)序列后，使A基因受隐含 在IAP中的启动子调控而持续异位表达，从而造成携有 该突变的小鼠毛色变黄，插入了IAP的A基因称为AVY 等位基因(Agouti viable yellow gene allele)。
第十二章 表观遗传学
DNA去甲基化 主动去甲基化
复制相关的去甲基化 在复制过程中维持甲基化酶活性被关闭或维持甲基化
酶活性被抵制。
第十二章 表观遗传学
化复 制 相 关 的 去 甲 基
DNA
第十二章 表观遗传学
第十二章 表观遗传学
第十二章 表观遗传学
组蛋白化学修饰
第十二章 表观遗传学
第十二章 表观遗传学
第十二章 表观遗传学
染色质修饰与重塑（共价修饰型与ATP依赖型）
第十二章 表观遗传学
制 依 赖 的 染 色 质 重 构 机
ATP
（A）结合 （B）松链
（C）重塑
重塑 复合物
+ ATP
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
八聚体转移
八聚体滑动
第十二章 表观遗传学
边界子( boundary elements)：相邻基因间的物理隔 离元件。也可称为隔离子( insulator elements)。
边界子和隔离子的隔离功能 ： 封阻末梢增强子对启动子的作用。 防止染色质位置效应（CPE）。 由边界子所确定的染色质片断是基因组调节的基本单位， 其构成染色质的功能与或区室，这即是染色质区室化。
第十二章 表观遗传学
shRNAs（short heterochromatic RNAs）调节异染色质形成
第十二章 表观遗传学
核小体定位是核小体在DNA上特异性定位的现象。核小 体核心DNA并不是随机的，其具备一定的定向特性。
核小体定位机制： 内在定位机制：每个核小体被定位于特定的DNA片断。 外在定位机制：内在定位结束后，核小体以确定的长 度特性重复出现。
核小体定位的意义： 核小体定位是DNA正确包装的条件。 核小体定位影响染色质功能。
第十二章 表观遗传学
第十二章 表观遗传学
DNA甲基化状态的遗传和保持： DNA复制后，新合成链在DNMT1的作用下，以旧链 为模板进行甲基化。（缺乏严格的精确性，95%）
甲基化并非基因沉默的原因而是基因沉默的结果，其 以某种机制识别沉默基因，后进行甲基化。
DNA全新甲基化。引发因素可能包括： DNA本身的序列、成分和次级结构。 RNA根据序列同源性可能靶定的区域。 特定染色质蛋白、组蛋白修饰或相当有序的染色质 结构。
鼠 的仔鼠大多数为黄色。
第十二章 表观遗传学
第十二章 表观遗传学
基因表达模式
相同的基因型
不同的表型
一个多细胞生物机体的不同类型细胞
第十二章 表观遗传学
基因表达模式 (gene expression pattern)
决定细胞类型的不是基因 本身，而是基因表达模式，通 过细胞分裂来传递和稳定地维 持具有组织和细胞特异性的基 因表达模式对于整个机体的结 构和功能协调是至关重要的。
DNM T1 SAM
胞嘧啶
5-甲基胞嘧啶
第十二章 表观遗传学
CH
3
CH3
CH
CH
3
3
DNA 复制酶
CH3
DNA甲 基
转移酶
CH3
CH
3
CH3
DNA复制后甲基化型的维持
哺乳动物基因组DNA中5-mC约占胞嘧啶总量的2%-7%，绝大多数5-mC存在于CpG二联核苷(CpG doublets)。
结构基因5’端附近富含CpG二联核苷的区域称为CpG岛 (CpG islands)。
组蛋白修饰种类： 乙酰化-- 一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修 饰大多发生在H3、H4的 Lys 残基上。
甲基化-- 发生在H3、H4的 Lys 和 Asp 残基上，可以 与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往 取决于被修饰的位置和程度。
磷酸化-- 发生与 Ser 残基，一般与基因活化相关。
基因转录后的调控 基因组中非编码RNA 微小RNA（miRNA ） 反义RNA 内含子、核糖开关等
第十二章 表观遗传学
表观遗传学机制
1
DNA 甲基化
2
组蛋白修饰
3
染色质重塑
4
RNA 调 控
第十二章 表观遗传学
第一节 DNA甲基化和染色质重 塑
DNA甲基化(DNA methylation)是研究得最清楚 、 也是最重要的表观遗传修饰形式，主要是基因组 DNA上的胞嘧啶第5位碳原子和甲基间的共价结合，胞 嘧啶由此被修饰为5甲基胞嘧啶(5-methylcytosine， 5-mC)。
第十二章 表观遗传学
表观遗传(epigenetic inheritance)： 通过有丝分裂或减数分
裂来传递非DNA序列信息的现象。
： 表观遗传学(epigenetics) 则是研究不涉及DNA序列改变的
基因表达和调控的可遗传变化的。或者说是研究从基因
演绎为表型的过程和机制的一门新兴的遗传学分支。
第十二章 表观遗传学
重塑因子调节基因表达机制的假设有两种: 机制1：一个转录因子独立地与核小体DNA 结合(DNA 可以是核小体或核小体之间的), 然后, 这个转录因子再结 合一个重塑因子, 导致附近核小体结构发生稳定性的变化, 又导致其他转录因子的结合, 这是一个串联反应的过程; （重建） 机制2：由重塑因子首先独立地与核小体结合, 不改变其 结构, 但使其松动并发生滑动, 这将导致转录因子的结合, 从而使新形成的无核小体的区域稳定。 （滑动）
然而，IAP启动子区域CpG岛的甲基化又会使有些 细胞中的AVY基因表达受抑，甚至沉默。这种表观遗传 差异往往发生在胚胎发育早期，所以，即使在近交系同 窝仔鼠中，AVY小鼠也会出现不同的表型，从以黄色为 主到杂以大小不等的棕褐色斑块。
第十二章 表观遗传学
以基因型为a/a的母鼠及其孕 育的基因型为AVY/a的仔鼠作实 验对象。孕鼠分为两组，试验组 孕鼠除喂以标准饲料外，从受孕 前两周起还增加富含甲基的叶酸 、乙酰胆碱等补充饲料，而对照 组孕鼠只喂饲标准饲料。结果实 验组孕鼠产下的仔鼠大多数在身 体的不同部位出现了大小不等的 棕色斑块，甚至出现了以棕褐色 为主要毛色的小鼠。而对照组孕
第十二章 表观遗传学
Epigenetics is an advanced biological system that selectively utilizes genomic information and is involved in various fundamental phenomena. Specifically, it puts emphasis on the regulation of gene expression, through DNA methylation, chromatin, and post-translational modification of proteins such as histones. Arrows indicate possible functional interactions between them. DNA hypermethylation, histone hypoacetylation and inactive chromatin repress transcription. In contrast, a transcriptionally active condition may encourage DNA hypomethylation, histone hyperacetylation and active chromatin. Also, a particular chromatin structure may be required for establishing DNA methylation .
• 可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数分裂，能在 细胞或个体世代间遗传；
• 可逆性的基因表达调节，也有较少的学者描述为基因活 性或功能的改变；
• 没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来解释。
第十二章 表观遗传学
遗 传 与 表 观 遗 传
第十二章 表观遗传学
表观遗传学的研究内容：
基因选择性转录表达的调控 DNA甲基化 基因印记 组蛋白共价修饰 染色质重塑