呼吸道分泌物病理生理及“祛痰药”新用途

Button B, et al. Science. 2012 Aug 24
气道分泌物的病理改变与疾病形成
1. 黏液过度分泌：弊 > 利
Evans CM, et al. Physiol Rev. 2016 Oct;96
柱状上皮的扁平样化生（鳞状上皮化生）
气道上皮Clara细胞向黏液细胞化生
Evans CM, et al. Am J Respir Cell Mol Biol. 2004 Oct;31 Evans CM, et al. Curr Opin Pulm Med. 2009 Jan;15
滤网功能
交互作用
黏液外观
滤网孔径
H.H. Sigurdsson et al. International Journal of Pharmaceutics. 2013, 56
半乳糖胺 糖基化区别：主要是唾液酸化作用，用于结合白细胞siglec受体， 乙酰半乳糖胺 促进嗜酸粒细胞凋亡 糖基化区别：重岩藻糖基化作用，增加粘弹性
COPD
囊性 肺纤维化
基因编码CFTR突变
通过黏液细胞化生、 黏蛋白脱水： MUC5AC ↑↑↑ MUC5B ↑↑↑
Ghosh A, et al. Cell Mol Life Sci. 2015 Oct;72
Cosgrove GP, et al. Thorax. 2007 Sep;62
美国队列
食道 肌层 气管内膜 腔
细胞层面
纤毛 假复层纤毛 柱状上皮细胞 刷细胞
软骨环
结缔组织 粘膜下腺体层
✔
✔
杯状细胞
固有层
图片来源: https://www.vcg.com/
Clara细胞百度文库
✔
终末细支气管 肺泡管
毛细血管
图片来源：http://www.360doc.com/；http://des.cmu.edu.cn/
特发性 肺纤维化
中国队列
MUC5B
↑↑↑
Evans CM, et al. Physiol Rev. 2016 Oct;96 Jiang H, et al. Int J Clin Exp Pathol. 2015 Nov 1
Evans CM, et al. Physiol Rev. 2016 Oct;96
肺泡管
Alveolar pores
肺泡孔
Alveoli Alveolar sac
肺泡
肺泡囊
图片来源：Human Anatomy & Physiology (6th Edition)
人 胎 儿 气 道 模 式 图
小 鼠 气 道 模 式 图
Warburton D, et al. Mech Dev. 2000 Mar 15 Evans CM, et al. Am J Respir Cell Mol Biol. 2004 Oct;31
MUC5AC MUC5B MUC2 MUC7 MUC8 MUC19 MUC22 MUC6
变化的黏液凝胶层
不变的纤毛溶胶层
纤毛溶胶层 膜结合黏蛋白
MUC1 MUC4 MUC16 MUC11 MUC13 MUC20 MUC3A\B MUC12 MUC15 MUC17 MUC21
Thai P, et al. Annu Rev Physiol. 2008 Fahy JV, et al. N Engl J Med. 2010 Dec 2
黏液纤毛清除 Mucociliary Clearance (MCC)：
主要影响黏液（黏蛋白）分泌、排空的生理系统
巨噬细胞 粒细胞 细菌、毒素 巨噬细胞
“传送带系统”
① 纤毛摆动清除 ② 黏液成分灭杀 ③ DC、巨噬细胞吞噬 ④ 启动内源性免疫 ⑤ 单核、粒细胞募集 ⑥ 吞噬胞吐捕获作用
系统层面
粒细胞 单核细胞 DC细胞
口咽
Pharynx
咽
Larynx
喉
下咽部
Trachea
气管
左主支气管
Left primary Bronchus
解剖结构
Pleura
胸膜
Bronchiole
细支气管
肋骨
Rib
Alveolar sac
肺泡囊 横膈膜
Diaphragm
图片来源：Human Anatomy & Physiology (6th Edition)
“痰”古
论 “津”
呼吸道分泌物病理生理及“祛痰药”新用途
汇报人： 单 位： 日 期：
呼吸道分泌物的生理基础
呼吸道分泌物的病理改变与疾病形成
“祛痰药”的分类及应用
“祛痰药”的新用途
气道分泌物的生理基础
Nasal cavity
鼻腔
Nasopharynx Oropharynx Hypopharynx
鼻咽
黏液调节剂 减少黏蛋白分泌
（D）肉毒杆菌神经毒素
（A）物理措施 （A）支气管扩张剂 黏液促排剂
促进黏液清除
（A）吸入性脱氧核糖核酸酶 CF患者恶化频率；对于非CF支气管扩张，COPD和哮喘中DNA含量低的疾病无 （A）吸入性高渗盐水
CF患者用雾化7％高渗盐水每天两次治疗，有效改善黏液清除率、适度改善气流、 降低恶化率；机制有通过从上皮吸水来补充纤毛溶胶层、促进咳嗽和直接影响黏 液弹性和缠绕；其他疾病的临床实验正在进行。 破坏将单体连接成聚合物的二硫键，在体外痰液溶解有效；纤支镜下可溶解黏液 栓； COPD临床试验显示希望；NAC气溶胶对气道有刺激而不常规推荐；口服 作为COPD和CF抗炎抗氧化剂正在临床试验中（富露施、羧甲司坦、厄多司坦）。
乙酰葡糖胺
丝 -苏 -丝 -苏 -蛋白 -苏
二硫键 半胱氨酸
Thornton DJ, et al. Annu Rev Physiol. 2008;70 H.H. Sigurdsson et al. International Journal of Pharmaceutics. 2013, 56
基因层面
通过黏液细胞化生、 黏蛋白脱水： MUC5AC ↑ MUC5B ↑↑
有毒有害 物质刺激
Ghosh A, et al. Cell Mol Life Sci. 2015 Oct;72
机械通气 相关性肺损伤 MUC5AC ↑↑↑
机械物 理刺激
Koeppen M, et al. Mucosal Immunol. 2013 Jul;6
小鼠诱导+致敏模型中， Muc5ac迅速增加，主要分布在近端气道
Evans CM, et al. Am J Respir Cell Mol Biol. 2004 Oct;31
2. 黏液层脱水严重：密度增加
Button B, et al. Science. 2012 Aug 24
3. 黏液层缺失
• • • • 作用靶点：产生分泌物细胞 减少所生成的分泌物黏性 刺激气管表面活性物质 例如：溴已新；氨溴索；吉诺通 • • •
黏液促排剂：
作用靶点：纤毛上皮 增加黏液纤毛活性 例如：β 2-受体激动剂；茶碱；抗胆 碱能阻滞剂；吉诺通
刺激性祛痰剂：
• • • 作用靶点：中枢反射 刺激胃黏膜引起恶心；反射性促进腺体分泌增加，使痰液稀释 例如：氯化铵、碘化钾、愈创木酚甘油醚、桔梗流浸膏吐根、棕胺合剂
3、Muc5b缺乏引起自发性感染导致死亡； 4、Muc5b维持了肺功能性巨噬细胞种群。
Roy MG, et al. Nature. 2014 Jan 16
与黏液分泌异常 相关的病理状态
杯状细胞 黏液 血浆蛋白 血管 腺体
黏蛋白 血浆蛋白 炎症细胞 脱氧核糖核酸 肌动蛋白 细菌
Fahy JV, et al. N Engl J Med. 2010 Dec 2
Alveolar duct
肺泡管
Alveoli
肺泡
呼吸性细支气管
Respiratory bronchioles
Alveolar duct Alveolar sac
肺泡管
肺泡囊
Terminal bronchiole
终末细支气管
Respiratory bronchioles
呼吸性细支气管
Alveolar duct
通过黏蛋白脱水、腺体增生： MUC5AC ↑↑↑ 早期MUC5B ↓↓↓ 晚期MUC5B ↑↑
一个核心： 气道炎症 二个病理特征： 慢性支气管炎； 肺气肿。 三个表现： MCC崩溃 纤毛倒伏、脱落； HBE细胞变性坏死 杯状细胞增生； 支气管腺体增生。
Fischer BM, et al. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2015 Feb 2
哮喘
通过黏液细胞化生： MUC5AC ↑↑↑↑ MUC5B ↓↓
Evans CM, et al . Pharmacol Ther. 2009 Mar;12
图片来源: http://jsnews2.jschina.com.cn/ http://www.radida.com/bbs/ Gorbett D, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2014 Sep 15
小鼠气道 细胞分布类型
x10
从近端气道到远端气道： 缺少软骨结构； 缺乏黏膜下腺体； 以Clara细胞为主； 替代了goblet细胞。
x20
x40
喉部： 黏液串
大气道：
黏膜表面
蛋白层面
黏膜下腺体
小气道：
黏膜表面
Fahy JV, et al. N Engl J Med. 2010 Dec 2
黏液凝胶层 分泌型黏蛋白
“祛痰药”的分类及应用
祛痰药：是与治疗呼吸道分泌物有关的药物总称。可以稀释痰液，或降低其粘稠度，或 加速呼吸道黏膜纤毛运动，使之容易咳出。很多祛痰药的作用机制并非单一。 黏液溶解剂：
• • • 作用靶点：已生成的黏液 通过解聚作用减少黏性 例如：N-乙酰半胱氨酸； α 糜蛋白酶； 吉诺通
黏液调节剂：
图片来源： https://wenku.baidu.com/
类别
目的
减少黏蛋白产量
代表药物（A/D）*
（A）糖皮质激素 （D）ErbB-受体抑制剂 （A）尚无 （D）MARCKS抑制剂
内容
抑制致敏诱导的杯状细胞增加。急性重症哮喘时可减少支气管血管通透性并促进 中性粒细胞黏液周转，其他气道疾病效果不佳。 BIBW 2948 BS, EGFR抑制剂，COPD患者未获益（黏蛋白基因表达和产量）， 且肺肝功能受损。 MARCKS调节粘蛋白分泌过程中杯状细胞顶端的肌动蛋白丝重新配置，多肽雾 化治疗COPD黏液高分泌病人进入二期临床试验。 锌蛋白酶，切割SNARE蛋白质抑制突触小泡释放。抑制上皮细胞粘蛋白分泌， 结合并促进EGFR递送到杯状细胞，无临床试验登记。 胸部拍打，体位引流对CF有效；呼气末正压、波动阀、高频胸部按压背心均在 研；促进咳嗽、增加分钟通气量，使得气流在气道细胞表面产生剪切力，刺激与 P2Y2受体相互作用的核苷酸释放；无创面罩式咳痰机。 β-受体激动剂或抗胆碱能药物，可扩大管径，短期改善；β-受体激动剂还能促进 纤毛摆动频率；抗胆碱能药物可能降低表面及黏膜下腺的黏蛋白分泌；但β-受体 激动剂在动物模型上调黏蛋白产量，不适于长期治疗。 水解DNA，改善肺功能，并降低气道黏液DNA浓度非常高（5-10 mg/ml）的 效甚至有害。
⑦ 凋亡胞葬，IL-23↓ ⑧ 巨噬细胞凋亡
黏液
Roy MG, et al. Nature. 2014 Jan 16
纤毛刷：将凝胶层与气道上皮隔离开，在溶胶层内支撑
D
“Gel-on-Brush Model ”
✘
✔
溶胶层：膜结合蛋白与黏多糖紧密连接在气道表面，在纤毛刷周围，避免凝胶层渗透
凝胶层：分泌型黏蛋白构成的独立完整的一层
健康成人 MUC5AC： 近端气道的表面杯状细胞 MUC5B： 全气道表面分泌细胞（杯状细胞、Clara细胞） 近端气道黏膜下腺体细胞 成年小鼠 Muc5ac： 产量极少 Muc5b： 全气道表面分泌细胞（Clara细胞）
Thornton DJ, et al. Annu Rev Physiol. 2008;70
嗅腺
小鼠Muc5ac / Muc5b基因改造后的表型特征
鼻咽
气管腺
支气管表面上皮细胞
Roy MG, et al. Nature. 2014 Jan 16
1、Muc5b（而不是Muc5ac）直接影响MCC，动物生存，物质清除；
2、Muc5b缺乏引起严重上气道阻塞；
Muc5b是迄今为止发现的唯一一种具有强烈生物必须性的气道分泌蛋白。
Evans CM, et al . Pharmacol Ther. 2009 Mar;12
Whitsett JA, et al. Nat Immunol. 2015 Jan;16
健康气道
黏液化生
黏液脱粒
黏蛋白生成
黏蛋白分泌
Fahy JV, et al. N Engl J Med. 2010 Dec 2