2020癫痫领域治疗新进展(全文)

2020癫痫领域治疗新进展（全文）
癫痫（Epilepsy）是多种病因引起的慢性脑部疾病，以脑神经元过度放电导致反复性、发作性和短暂性的中枢神经系统功能失常为特征。

癫痫的治疗无外乎药物治疗和非药物治疗。

药物治疗——新型药物近两年（2018年后）经FDA批准的抗癫痫药物：
大麻二酚（cannabidiol，简称CBD）:适用于治疗≥2岁的Lennox-Gastaut综合征、Dravet综合征和顽固性癫痫患者。

司替戊醇（stiripentol）：可与氯巴占（clobazam）联用治疗≥2岁的Dravet综合征患者。

依维莫司（everolimus）:该药用于治疗≥2岁患有结节性硬化症关联的部分性癫痫患者。

Xcopri（cenobamate）：韩国SK生物制药公司生产，2019、2020年获得FDA和EMA批准，用于辅助治疗成人局灶性发作，抑制电压门控钠电流，也是GABAA离子通道的正变构调节剂。

内源大麻素系统样化合物的药理学靶点研究
研究表明，大麻二酚在癫痫、心血管疾病、炎症、自身免疫疾病、神经退行性、肾脏疾病和癌症等多种疾病中发挥作用。

同时发现大麻二酚药物是一种多靶点药物，其主要作用靶点为CB1和CB2受体，对TRPV1通道、BKCa通道、GPR家族受体（GPR18、GPR55、GPR119、GPR92）和PPARα核受体也有靶点作用，并且对细胞内的ERK、Akt和RhoA传导通路有着激活作用。

内源大麻素系统样化合物的药理学靶点研究
内源大麻素系统与癫痫研究在多种颞叶癫痫动物模型中，CB1和CB2激动剂具有抗癫痫作用，而CB1和CB2拮抗剂具有产生癫痫作用。

CB1拮抗剂SR141716A具有抗癫痫作用，特别是在外伤诱发的癫痫或热性惊厥。

戊四唑点燃动物癫痫模型，激活CB1具有抗急性癫痫发作作用；激活PPARγ具有协同效应。

内源大麻素系统动物模型研究
大麻二酚在临床中的安全性和疗效研究在临床治疗癫痫的研究中，大麻二酚用于治疗难治性癫痫人群、Dravet综合征、LGS，发热感染相关癫痫综合征、Doose综合征、Aicardl综合征。

大麻二酚在临床中的研究
国内新药——派恩加滨（Pynegabine） 2018年11月7日，中国科学院上海药物研究所自主研发的抗癫痫Ⅰ类新药派恩加滨片获得国家市场监督管理总局核准签发的药物临床试验批件，获准开展临床研究。

派恩加滨是克服了瑞替加滨化学结构不稳定和代谢特性不佳、靶向钾通道KCNQ的新一代抗癫痫候选新药，具有完全自主知识产权。

临床前研究显示，与瑞替加滨相比，派恩加滨具有化学稳定性优良、脑内高分布等特点，不仅降低了色素沉着风险，还显著提高了体内抗癫痫药效，在包括难治性癫痫模型等多种动物模型上显示出良好抗癫痫效应。

经过进一步临床试验，派恩加滨有望成为具有自主知识产权的抗癫痫新药，为众多难治性癫痫患者提供药物治疗新选择。

目前已经转化给海南海药集团，在华山医院进行Ⅰ期临床试验。

派恩加滨通过增强钾通道KCNQ发挥抗癫痫效用
药物治疗——老药新谈托吡酯（妥泰）一种新型的多靶点广谱抗癫痫药物，1999年获准在我国上市。

临床中用于控制部分性发作、全面性发作、部分性发作继发全面性发作，对于难治性癫痫及癫痫综合征都有明显的疗效。

该药具有五重作用机制：①Na+通道阻断剂；②Ca2+通道阻断剂；③增强神经抑制性传递：GABA A受体激动剂；④降低神经兴奋传递：AMPA/KA受体抑制剂；⑤碳酸酐酶抑制剂。

目前托吡酯新的关注点是在碳酸酐酶抑制剂的作用机制中，由此可知该药对于治疗急性期的脑水肿和脑积水伴癫痫发作也有疗效。

托吡酯单药治疗肌阵挛发作的疗效与丙戊酸相当一项关于循证医学的系统综述中，纳入3项随机对照试验，共83例青少年肌阵挛性癫痫（JME）患者，评估托吡酯单药治疗JME的疗效及耐受性。

结果显示，托吡酯单药治疗有效控制肌阵挛发作或实现无发作的疗效与丙戊酸相当。

“托吡酯的临床应用和安全性管理的研究进展”这篇文章中介绍了癫痫患者发生认知损害的原因是多方面的，如癫痫相关因素、患者因素、手术治疗和抗癫痫药物都会引起癫痫患者发生认知损害。

托吡酯认知不良反应的特点托吡酯认
知方面的不良反应是剂量依赖性，较低剂量托吡酯治疗癫痫未显著影响患儿认知功能，以＜25 mg/周的剂量增量对认知功能损害可能性极小。

托吡酯只影响认知测试8个维度中的3个，即数字广度、数字符号和语言流畅性。

仅5.8%的患者因为认知不良反应退出治疗，导致认知下降均随治疗持续时间的延长而逐渐恢复。

认知不良反应多发生在服药后最初2周，引起的认知不良反应具有可逆性。

托吡酯药物临床治疗决策起初剂量过大，加量速度太快是引起认知损害的主要原因。

建议在临床治疗中对于老年患者可调整目标剂量为100~200 mg/d；对于儿童患者，有研究采用目标剂量6 mg/（kg·d）未出现因不良反应中断治疗。

成人患者剂量调整应从每晚25 mg开始，服用1周，随后每间隔1或2周增加剂量25~50 mg/d（分2次服用）。

儿童患者剂量应从每晚0.5~1 mg/kg开始，服用1周，间隔1或2周增加剂量0.5~1 mg/kg/d（分2次服用）。

短时间癫痫发作频繁的患者，给予较大的初始剂量50 mg/d 和较快的加量速度25 mg，每周2次，可以取得更快的治疗效果，对于身体较差或癫痫发作间歇期较长的患者，采用初始剂量25 mg/d，缓慢加量25 mg/周至治疗量。

非药物治疗——神经调控神经调控-电子药（Electroceuticals）对抗疾病电子药物的出现可以说是人类和疾病斗争的第三次革命，在经历了使用疫苗，抗生素，分子、基因、细胞疗法的阶段后，以脑科学发展为基础的神经调控技术的出现，让我们拥有了操控神经系统的能力，从而能够治疗疾病和实现脑功能增强。

最新研究发现，神经调控治疗除了减少癫痫
的发作，还可以改善认知。

用神经调控的方法来治疗抑郁、焦虑等认知障碍方面的疾病有很大的改善作用。

迷走神经刺激术（VNS）主要分类
•植入式迷走神经刺激（i-VNS）：1997年通过美国FDA认证，用于难治性癫痫患者的辅助治疗，目前全球已超过10万例患者接受了该种疗法。

•经皮迷走神经刺激（t-VNS）：2000年首次被加拿大学者提出，2010年被欧洲批准用于治疗癫痫和抑郁，主要为耳迷走神经刺激（tn-VNS）。

•无创性经皮耳迷走神经刺激（ta-VNS）是治疗难治性癫痫的一种安全、有效、经济的方法。

非药物治疗——微创激光消融传统的开放性手术（如开颅手术、前颞叶切除术）一直以来是癫痫手术的金标准，但由于患者和医生的不情愿，成本高，以及可察觉的合并症导致手术未充分利用。

癫痫外科近几年基于精准和微创的治疗原则寻找替代开放性癫痫手术的治疗的新技术。

磁共振监控下激光消融系统（MRgLITT）适应颅内肿瘤、癫痫灶损毁、其他脑深部损毁的症状。

有精准手术边界、精准适形、实时监控、最大20 cm3的手术范围、安全、预后好的产品特色。

例如微创性胼胝体切开术，该手术是通过不同的入路分别进行热消融将胼胝体切开。

包括内镜下前部胼胝体切开术、放射外科手术、射频热消融、MRI引导下激光空隙热疗法（利用MRI 测温装备对消融量进行实时监测，根据温度阈值防止脱靶损伤，对
不连续病灶进行界定，对效应进行即时明确）。

LITT产品2017年在我国的华科公司对该技术进行立项研究，并于1年后完成原理样机，之后与北京天坛医院合作开始进行规范的动物及临床试验，并于2020年8月12日于天坛医院完成了国内首例LITT手术。