喹诺酮类药物研究进展

喹诺酮类药物研究进展

喹诺酮类药物及其研究进展

摘要：喹诺酮类药物系一类人工合成抗菌药。自第一个此类药物萘啶酸问世以来，该类药物发展迅速，成为目前抗菌药物研究的热点。本文从作用机制、药代动力学、抗菌效果及不良反应与结构的关系、临床应用等方面的研究进展对该类药物作一综述，以便读者对其发展有更全面的了解。

关键词：喹诺酮，研究进展，作用机制，药代动力学，抗生素后效应，构效关系，光毒性

1 药理药效特征

1．1作用机制大量研究证实，氟喹诺酮类的作用机制主要是拮抗细菌的DNA回旋酶（gyr），阻碍细菌DNA合成导致细菌死亡。DNA 回旋酶由A、B两个亚型分子构成。较早开发的氟喹诺酮类药物主要通过抑制DNA回旋酶A亚单位（gyrA）的切割及封口活性。近来研究发现，新氟喹诺酮类药物可能同时作用于gyrA和gyrB，只是作用机制可能不同。其依据为B亚型的突变可改变细菌对新氟喹诺酮类药物的敏感性。此外，当RNA或蛋白质的合成受到抑制时，氟喹诺酮类药物的杀菌活性会降低。

1．2 药代动力学氟喹诺酮类药物口服吸收好，组织分布广，可分布于各种组织体液和器官，特别在肾、肝、肺及皮肤组织中分布良好。口服后1～2h达到血药峰浓度，较早开发的该类药物血浆清除半衰期一般在3～8h，需每日2～3次给药。近年研发的新药中t1/2呈延长的趋势。延长t1/2可减少用药次数，方便患者，提高用药依从性。如盐酸莫西沙星半衰期12～15.2h，每日1次服药。

研究表明，氟喹诺酮类药物为浓度依赖型，其对致病菌的杀菌作用取决于峰浓度，而与作用时间关系不密切。用来评价浓度依赖型药物杀菌效果的PK/PD参数主要有AUC24h/MIC和C max/MIC。氟喹诺酮类药物同样如此。近年来对氟喹诺酮类药物的PK/PD研究表明，AUC24h/MIC对临床有效率有很强的预见性，并建议AUC24h/MIC>125为临床药物应达到的目标。如环丙沙星，当AUC24h/MIC<125时，临床有效率为42%，细菌清除率仅为26％，而当AUC24h/MIC>125时，临床有效率为80％，细菌清除率达82％。

1．3 抗生素后效应（PAE）所有抗菌素都

有不同程度的抗生素后效应。在对喹诺酮类药物的体外PAE研究中发现，此类药物对G+和G-菌均有明显的PAE，对不同细菌其PAE不同，且随着抗菌药浓度的增加，PAE随之延长。但当浓度比MIC高出10倍时，浓度再增加则PAE无明显增加。体内PAE长于体外，概因药物在体内的代谢是持续过程，由峰浓度降低到MIC的过程中在体内产生叠加的PAE。此外体内存在抗生素后促红细胞效应，在感染部位将对受试菌产生较长的体内PAE。PAE使药物的有效性得以延续，设计临床给药方案必须考虑此效应，应根据血浆清除半衰期和PAE，适当延长给药间隔，进一步优化给药方案。此外，PAE在联合用药方案的评价上也有一定应用。如两药联用后PAE 呈协同或相加性作用者，原则上应减小其药物的单剂量，延长用药间隔。

2．构效关系

对喹诺酮类药物构效关系的研究进展较快。所有上市的喹诺酮类药物的结构均以修饰的双环系统为基础，其基本分子是喹诺酮母核或8－位为N，3－位为羧基的萘啶酮母核。多数化合物在此两母核上，4-位有一个O，6-位有一个F。

N N

O F COOH N O

F

喹

诺酮母核

萘啶酮母核 围绕环的各个位置与特殊的活性相关，如效力、

抗革兰氏阳性菌活性、促旋酶结合和药物动力学

作用。这些取代基团通过增加对细菌酶的亲和力

而起作用，并因此改变细胞内药物动力学或生物

利用度。

母核上各个取代位可能产生不同的效果：1-

位与不同药物的效力和药物动力学相关；2-位与

促旋酶的结合有关，3-位羧基和4-位羰基是抗菌

活性的基础，5-位控制效力和抗革兰氏阳性菌活

性并且活性增加的顺序为

OH

结合和效力；7-位与效力、抗菌谱和药物动力学

有关，此位取代基团可能与细菌酶作用，可能与

控制进入细胞的渗透性有关；8-位与药代动力学

特点和抗厌氧菌活性有关。以下重点介绍了1-，

6-，7-位取代基团的结构改造的较有意义的进展。

Piddock 最近在研究化合物的亲水性和分子

量与其在金葡菌中的积蓄量的关系时发现，1位

取代基对化合物抗金葡菌活性的影响比7位明

显，尤以叔丁基最为有效。Mitsuyama 考察了不

同取代基对氟喹诺酮类化合物抗肺炎链球菌作

用的影响，认为1位以2，4-二氟苯基取代的活

性最强，其次为环丙基和乙基。Sakae 等发现将

氟喹诺酮类1位以氨基吡啶或氨基苯取代后可提

高化合物抗G -菌活性。

7位一直是氟喹诺酮类结构修饰的重点。7

位侧链如哌嗪上引入甲基或甲肟基有利于衍生

物的亲脂性，提高抗G +菌和结核杆菌的活性。

一个突出的例子是吉米沙星。 N N N O

F

N H 2N

CH 3COOH

吉米沙星

吉米沙星7位侧链有甲肟结构，这一特殊结构对

其抗菌谱影响突出，其最突出的特点是对氟喹诺

酮敏感和耐药的肺炎链球菌都具有高活性。近来

对母核上7位的改造还有以下几种：

（1）

N

N NH 2F O

NH 2COOH

F OMe

（2） N N NH 2F F O N H 2O COOH （3） N N CF 3O COOH OMe F N H 2 （4） N N N O COOH R1R2F （5）

N

O

COOH F F NH 2N

N

R MeO 1）将环丙基以不同的方式引入氨基吡咯烷环,如（1）；2）7位以四氢呋喃并氨基吡咯烷取代，如

（2）；3）在7位吡咯烷基上引入氟甲基，如（3）；

4）7位侧链上引入吡啶等芳杂环，如（4）；5）7

位哌嗪上引入肟侧链，如（5）。这些结构改造都

取得了较好的抗菌效果，但由于缺乏动物实验和

临床试验的安全性数据，这些化合物只是提供了

筛选的更多的可能，而未必能成为疗效更佳的药

物。

过去人们一直以为6-位氟的引入在改善喹

诺酮类的抗菌效果上起到不可替代的作用。但是

最近的研究表明，某些6位无氟喹诺酮的抗菌活

性与6位氟取代物相当，同时安全性和耐药性方

面更有改善。如Toyama 公司开发的TM-3811。

与TM －3811类似的化合物也有相似的抗菌活

性，其共同特点是6为去氟，7位有芳基。某些

7位为其他芳杂环的6位去氟喹诺酮类也有抗菌

活性，如稠环噻吩衍生物和吡啶衍生物。6位去