(09)罗格列酮的药理作用及临床应用研究进展

罗格列酮的药理作用及临床应用研究进展

[摘要]目的：介绍罗格列酮的药理作用及临床应用研究进展，为临床治疗提供参考。方法：检索近年国内有关对罗格列酮的药理作用及临床应用的研究性文献，并进行分类、整理、归纳和总结。结果：罗格列酮能够选择性地与过氧化物酶体增殖活化受体γ(perocisome proliferators-activeted-recptor γ,PPARγ)结合,促进脂联素的表达及分化,从而降低胰岛素抵抗(IR),并能改善β细胞的胰岛素分泌反应。可增加伴胰岛素抵抗的高血压、高三酰甘油血症患者的胰岛素敏感性，认为可作为这类患者的辅助治疗药物。本品通过PPARγ介导，使人乳腺癌MDA-MB-231细胞G1期阻滞而抑制其增殖，高浓度时还可诱导其发生凋亡，有望成为治疗乳腺癌的有效药物。对肝脏缺血再灌注损伤有保护作用并对大鼠心肌缺血再灌注心律失常有对抗作用；对内皮素引起心肌细胞损伤具有保护作用。结论：2型糖尿病患者单一服用及在磺酰脲类药物或二甲双胍的基础上服用罗格列酮是安全的，可良好耐受，并可有效降低患者空腹血糖的水平；对原发性高血压伴胰岛素抵抗患者的降压作用及对顽固性高血压有较好的治疗作用。

[关键词]罗格列酮；药理作用；临床应用

罗格列酮（Rosiglitazone, RSG）属噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂，其作用机制与特异性激活过氧化物酶体增殖因子激活的γ型受体(PPARγ)有关。通过增加骨骼肌、肝脏、脂肪组织对胰岛素的敏感性，提高细胞对葡萄糖的利用而发挥降低血糖的疗效，可明显降低空腹血糖及胰岛素和C肽水平，对餐后血糖和胰岛素亦有降低作用。可使糖化血红蛋白(HbAlc)水平明显降低[1]。

口服生物利用度为99％，t max为1小时，t1/2约为3～4小时，进食对吸收总量无明显影响，但达峰时间延迟2.2小时，峰值降低20％，99.8％与血浆蛋白结合。部分经肝药酶代谢，64％以原形经肾排出体外。

使用本品要求患者尚有一定的分泌胰岛素的能力，因此可用于经饮食控制和锻炼治疗效果仍不满意的2型糖尿病患者；也可与磺脲类或双胍类合用治疗单用时血糖控制不佳者。

罗格列酮于1999年在美国开始应用于临床，2001年进入中国市场，目前在2型糖尿病治疗方面的作用已被普遍认可[2]。近年来，罗格列酮在临床治疗糖尿等方面得到了广泛的应用，同时对其药理作用亦有较为深入的研究，现总结如下。

1 药理作用研究

1.1 对胰岛素抵抗和脂代谢异常作用

罗格列酮能过选择性地与过氧化物酶体增殖活化受体γ(perocisome proliferators-activeted-recptorγ,PPARγ)结合,促进脂联素的表达及分化,从而降低胰岛素抵抗(IR),并能改善β细胞的胰岛素分泌反应[3]。

112例2型糖尿病患者随机均分为RSG组和对照组,观察两组治疗前、后空腹及餐后2h血糖、空腹及餐后2h胰岛素、稳态模式评估胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)变化。结果与治疗前相比,RSG组治疗12周后空腹及餐后2h血糖分别下降(2.1±0.8)mmol/L及(3.6±1.4)mmol/L，空腹及餐后2h胰岛素分别降低(2.93±0.89) μU/ml及(5.08±3.92)μU/ml,HOMA-IR降低1.9±0.01, [4]。

对26例2型糖尿病伴高脂血症患者用罗格列酮每日8mg治疗24周，空腹血糖、餐后空腹血糖、餐后2h血糖、糖化血红蛋白、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数均较治疗前明显降低(P＜0.01)，罗格列酮组血三酰甘油和总胆固醇水平较治疗前无明显变化(P＞0.05)，高密度脂蛋白胆固醇水平均比治疗前明显升高(P ＜0.05)，低密度脂蛋白胆固醇水平比治疗前增高(P＜0.05)[5]。

罗格列酮可增加伴胰岛素抵抗的高血压、高三酰甘油血症患者的胰岛素敏感性，认为可作为这类患者的辅助治疗药物[6]。

1.2 对人乳腺癌MDA-MB-231细胞的体外抗肿瘤作用

近年来的研究显示，TZD等激动剂可抑制多种肿瘤细胞的增殖并促进其凋亡，激活PPARγ受体，极有希望成为治疗多种恶性肿瘤的新途径。实验表明，罗格列酮通过PPARγ介导，使人乳腺癌MDA-MB-231细胞G1期阻滞而抑制其增殖，高浓度时还可诱导其发生凋亡，罗格列酮有望成为治疗乳腺癌的有效药物[7]。

1.3对内皮素引起心肌细胞损伤的保护作用及机制

内皮素-1（ET-1）是含有21个氨基酸残基的血管活性多肽，它有调节细胞增生、促进血管和心肌重构的作用，外源性ET-1可以引起心肌缺血性损伤和心律失常。[8] 以新生大鼠心肌细胞为模型的实验表明,罗格列酮对内皮素引起心肌细胞损伤具有保护作用，其机制与抗氧化、降低氧自由基的产生有关[9]。1.4在大鼠肝缺血再灌注损伤中的作用及对心肌缺血-再灌注心律失常的影响

Bcl2家族是最主要的细胞凋亡调控基因之一，主要包括Bcl-2和Bax基因；Bcl-2基因具有抗氧化作用，可抑制活性氧的形成从而抑制细胞凋亡，而Bax 则可拮抗Bcl-2的功能，促进细胞凋亡的发生。Caspase家族参与了细胞凋亡过

程，且是细胞凋亡的中心环节[10]。实验表明，罗格列酮对肝脏缺血再灌注损伤有保护作用，它可能是通过上调凋亡抑制基因Bcl-2表达，下调Bax 和Caspase-3 表达，抑制肝脏细胞凋亡而起作用的[11]。

缓激肽是一种心脏保护因子，主要作用于β2 受体，可以缩小心肌梗死面积，降低缺血－再灌注心律失常发生率。同时缓激肽可使心肌组织一氧化氮水平提高，亦可降低缺血－再灌注心律失常发生率。另有实验表明[12]，罗格列酮有抗大鼠心肌缺血再灌注心律失常作用，这可能是通过缓激肽－一氧化氮途径实现的。

1.5 增强胰岛素抵抗大鼠胰岛素敏感性作用

胰岛素抵抗(IR)与代谢综合征(MetS)，包括2型糖尿病(T2DM)、高脂血症、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、肥胖症、痛风、胆石症、多囊卵巢综合征和脂肪肝等的发生发展密切相关，是MetS的共同病理生理基础。因此，改善IR 是防治上述一组而非某一种疾病的新思路[13]。

郭洁文等[14]分别建立2型糖尿病伴胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)、高脂血症-IR、地塞米松(DX)诱导IR大鼠3种动物模型，观察罗格列酮对病鼠给药后2h血糖(FBG)、口服葡萄糖耐量试验(OGTT)后2h血糖(2hBG)以及给药后2h空腹血清血糖(FSG)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白-胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白-胆固醇(LDL-C)、丙二醛(MDA)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、胰岛素(Fins)含量及胰岛素敏感指数(ISI)、超氧化物歧化酶(SOD)活性等指标的影响。结果罗格列酮显著降低病鼠FSG、TC、TG、LDL-C和Fins、TNF-α的浓度(P＜0.05)，显著提高HDL-C含量及ISI(P＜0.05，增强胰岛素敏感性；加强SOD活性和降低MDA的含量(P＜0.05)，增强抗氧化能力。认为罗格列酮能调整各动物模型所致的糖脂代谢障碍，纠正高脂血症及高胰岛素血症，拮抗病鼠IR，改善其胰岛素敏感性，增强抗氧化作用。

2 临床应用研究

2.1 治疗2型糖尿病有效性与安全性

采用双盲、随机及安慰剂对照的方法对罗格列酮进行Ⅱ期临床试验，试验组给予罗格列酮4mg(n=27)，对照组给予安慰剂(n=27)，每日1次，疗程均为8wk。结果试验组空腹血糖及餐后2h血糖比基础值分别下降27.1%和55.7%，对照组分别下降10.6%和19.8%，试验组空腹及餐后2h血糖下降明显大于对照组(P均＜0.01)。罗格列酮不良反应发生率与对照组接近，未见肝功能损害等严重不良反应[15]。