系统生物学-基因组研究进展

基因组学的进展正在改变 基因的传统定义
the definition of a gene: a gene is a union of genomic sequences encoding a coherent set of potentially overlapping functional products.

千人测序计划
• 研究人员找出了１０００多万个大大小小的基因 变种，其中约８００万个都是前所未知的。对于 人群携带率在１％以上的基因变种，本次研究的 覆盖率达到９５％以上，得出了迄今最详尽的基 因多态性图谱。这一成果在医学等领域有很高的 应用价值，比如通过参照图谱，可以方便地找出 致病的基因变种。 • 研究人员验证了在大型基因研究中综合使用多种 基因测序手段的可行性。由于基因测序成本目前 仍很高昂，如果能在“精测”一些基因序列的同 时，对另一些基因序列只需“粗测”就能保证最 终结果的准确性，将可以大幅降低基因测序研究 的成本。
遗传性疾病
健康风险
用药安全
遗传特征
北极熊基因组
• 通过比较北极熊和棕熊的基因组，揭示出北极熊 是比以前认为的要更年轻的一个物种，其与棕熊 在不到50万年前发生了分歧。分析结果还揭示出 了与北极熊能够极端适应北极地区生活相关的几 个基因。这一物种在其生命的大Biblioteka Baidu数时候都生活 在海冰上，它主要靠食用海洋哺乳动物一类富含 脂肪的食物为生。 • 北极熊拥有一些基因，使得它们能够靠脂肪过量 的饮食生存——而无需担心这种食谱所伴随的那 些人类疾病。
基因组计划的意义
基因组学已经成为现代生命科学的核心领域, 催生 了许多新兴的生命科学的分支学科与交叉学科: 1) 所有生命现象的基本原因均与基因组的结构与 顺序组成有关. 2) 基因组的结构与顺序组成决定了基因的表达与 调控的模式. 3) 基因组顺序的多态性是生物进化与生物多样性 产生的根源. 4) 基因组结构与功能的解读可为医学, 健康, 农 业, 林业, 畜牧业, 医药工业的发展和技术创 新提供理论依据.
人类个体基因差异远超预期
马里兰洲JC.文特尔研究所的研究人员将文特尔 个人的基因组顺序与已发表的两份人类基因组 图比较发现, 文特尔的基因组草图有410万个位 点不同于”参照”的图譜, 远高于预期. 文特尔说:”在分析我的基因编码后, 就连我的眼 睛是不是蓝色都不能100%肯定. 我们原以为这 很简单”. 研究发现, 文特尔有三个据信可降低心脏病风险 的基因, 但也有增大心脏病风险的变异基因. ----美国<<科学公共图书馆生物学>>, 2007, 9
近年来基因组学研究重大进展
新 一 代 基 因 组 学
DNA测序速度在过去30年中以几何级数递增
二代 DNA 测序 焦磷 酸芯 片光 点测 序
参见：Metzker ML, Genetics，2010 ，11:31-46.
Illumina测序
系统生物学的飞速发展
1) 2) 3) 4) 海量化: 立体化: DNA, MeDNA, mRNA, 蛋白质 全程化: 不同发育阶段 网络化: 整合
什么是基因: 基因组中一段连续的序列, 它们编码一 组顺序彼此重叠的具有潜在功能的产物, 称为联合 基因。
Genome Res. 17:669-681, 2007
联合基因的结构
人工生命—artificial life



2007年6月 美国科学家克雷格•文特尔和他领导的研究小组宣布， 他们首次实现了完整的基因组在物种间的移植，这一成功为首个 「人造生命」的降生奏响了序曲。 文特尔说，这次成功让他向着制造出首个「人造生命」又迈进一 步，他将在几个月内利用人工合成的基因组展开类似的移植试验， 实现科研史上零的突破。如果试验成功，文特尔就能宣布他造出 全球第一个「合成生命」形式。 2010年5月20日 J. Craig Venter Institute (JCVI), a notfor-profit genomic research organization, published results today describing the successful construction of the first self-replicating, synthetic bacterial cell. The team synthesized the 1.08 million base pair(1080kb) chromosome of a modified Mycoplasma mycoides genome. The synthetic cell is called Mycoplasma mycoides JCVI-syn1.0 and is the proof of principle that genomes can be designed in the computer, chemically made in the laboratory and transplanted into a recipient cell to produce a new self-replicating cell controlled only by the synthetic genome. This research will be published by Daniel Gibson et al in the May 20th edition of Science Express and will appear in an upcoming print issue of Science.
GENIE
基因组、证据、肿瘤形成、信息和交流
• 已有7家研究中心加入进来，包括MSKCC、 波士顿达纳—法伯癌症研究所、巴尔的摩 约翰斯· 霍普金斯大学以及加拿大和欧洲的3 家机构。 • GENIE将使研究人员得以分享这些罕见的 治疗案例，并且达到他们作出明确结论所 需的数据。该项目还会揭示影响患者预后 的突变。
PCSK9 前蛋白转化酶枯草溶菌素9
• 2015年7月24日，美国 FDA 批准赛诺菲与再生元 制药的Praluent（Alirocumab）注射液，这是在 美国获批的首个前蛋白转化酶枯草溶菌素9 （PCSK9）抑制剂类降胆固醇治疗药物 • 2015年9月30日赛诺菲/再生元的降胆固醇药物 Praluent获欧洲药品管理局批准，用于降低某些 对他汀类药物不敏感或不耐受患者的胆固醇水平。
• 2015-08-31，FDA批准安进PCSK9抑制剂 Repatha
• PCSK9是一种分泌型丝氨酸蛋白酶，其可导致肝 细胞表面LDL受体（LDL-R）减少，进而使肝细 胞对LDL-C颗粒清除能力下降。 • 2003年，法国研究者在胆固醇升高与早发心脏病 家族中发现了PCSK9。这些家族均存在PCSK9基 因突变，导致PCSK9蛋白过度表达，使患者的 LDL-C排出量远低于非突变人群。
• The UK10K Consortium
• Klaudia Walter, Josine L. Min, Jie Huang, Lucy Crooks, Yasin Memari, Shane McCarthy, John R. B. Perry, ChangJiang Xu, Marta Futema, Daniel Lawson, Valentina Iotchkova, Stephan Schiffels, Audrey E. Hendricks, Petr Danecek, Rui Li, James Floyd, Louise V. Wain, Inês Barroso, Steve E. Humphries, Matthew E. Hurles, Eleftheria Zeggini, Jeffrey C. Barrett, Vincent Plagnol, J. Brent Richards, Celia M. T. Greenwood, Nicholas J. Timpson, Richard Durbin & Nicole Soranzo
2008年启动国际千人基因组测序计划
The 1000 Genomes Project, launched in January 2008, is an international research effort to establish by far the most detailed catalogue of human genetic variation. Scientists plan to sequence the genomes of at least one thousand anonymous participants from a number of different ethnic groups within the next three years, using newly developed faster and less expensive sequencing technologies. The project unites multidisciplinary research teams from institutes around the world, including Britain, China and the United States. Each will contribute to the enormous sequence dataset and to a refined human genome map, which will be freely accessible through public databases to the scientific community and the general public alike. http://www.1000genomes.org/
• 家系研究表明，PCSK9基因增益突变可导致LDLC大幅度升高和冠心病性死亡；而PCSK9基因无 效突变则使LDL-C降低28%，15年内心血管事件 死亡和心肌梗死的危险降低88%。
英国推进“十万基因组计划” 有 望终结化疗
• 迄今为止，化疗仍是治疗癌症的主要途径，但副作用较大， 因此有必要找到对人体伤害较小的替代疗法。绘制基因组 图谱有助于将来顺利找到癌症的替代疗法，而正确掌握基 因组图谱也有利于癌症以及其他疑难病症的诊断、预防和 治疗。 • 癌症基因测序方面已经有所收获，目前已经研制出多款专 门针对某一种特定癌症的药物，譬如治疗乳腺癌的赫赛汀 等。新“十万基因组计划”的推进和实施，有望使癌症研 究实现进一步突破。如果该计划能全面深入实行下去，并 取得重大成功，化疗将成为历史。有专家预计，20年后， 化疗将退出历史舞台。
• 北极熊与毛色相关的基因发生了变异。事 实上，发生变异的基因区域与一种叫做契东综合症的人类疾病有关，该疾病会导致 皮肤和眼睛中的色素缺失。 • 该研究准确地指出了与脂肪酸代谢和心血 管功能相关的一些基因，或许能够解释北 极熊可以处理高脂饮食，避免形成动脉脂 肪斑块以及心血管疾病的能力。而高脂饮 食的人类常饱受心血管疾病的折磨。这些 基因或许能够提供一些关于如何保护人类 避免高脂饮食不良影响的见解。
两份私人基因组图问世
2007年5月31日，在美国休斯 敦贝勒医学院举行的一场仪 式上，沃森收到了一张记载 着自己基因组数据的光盘。 为DNA双螺旋结构的发现者 之一沃森测序的活动是由 454生命科学公司和贝勒医 学院共同发起的。这是“首 个以少于100万美元的费用 测定的个人基因组”。基因 组测序的先驱Craig Venter 的个人基因组也已经测序. 他们两人的基因组数据都已 存入公开的基因数据库 GenBank中。
癌症基因组计划
1) 2006年8月，由美、加、英等国发起的癌症基 因组计划在美国宣布启动。通过大规模的测 序来建立肿瘤全基因组的突变谱，从而阐明 各类肿瘤的基因组变异规律和发病机制的关 系。 2) 2008年4月29日，多国科学家参与的国际癌症 基因组协作组(ICGC)组织成立. 该组织计划 通过统筹各国和地区专家的合作，用10年时 间，针对50种癌症, 化费10亿美金, 绘制较为 完整的致癌基因突变图谱。