第五章内分泌及代谢性疾病分子机制
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第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
3. 垂体发育同源Pitx 1和 Pitx 2 ( pituitary homeobox 1, Pit 1 )
4. T- box 转录因子 T- box 转录因子基因突变: 发育早期出现垂体性促肾上腺皮质激素 （ACTH）分泌障碍。
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
糖尿病的分子机制
糖尿病是一类以高血糖为特征的内分泌代谢疾 病，在病因学、病理学和临床诊断治疗都存在极大 的异质性。
一、糖尿病类型 1. І 型糖尿病：胰岛B细胞在自身免疫机制下发生损
伤和凋亡 ，与自身免疫反应密切相关, 血中胰岛素
水平低下，胰岛素治疗有效。
2. Ⅱ糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）：肌和脂肪组
第一节 内分泌及代谢系统的分子生物学特点 一、内分泌代谢系统的进化
单细胞生物
直接交换信息
细胞对自身供 能调节，维持 生存与繁衍
多细胞生物
内分泌系统调节
外环境
细胞与细胞间功 能上统一
变化
适应环境改变 维持生存与繁殖
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
二、内分泌系统发育的分子调控
遗传信息
生命体 生长发育
2） IPf1 与胰腺发育相关， IPf1基因剔除小鼠表现 胰腺发育障碍。
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
3）Ptf1-p48 Ptf1-p48 （胰岛素-十二指肠分化基 因），缺乏Ptf1-p48 的胰腺上皮细胞，不再向 胰腺发育，而是返回肠上皮。
先天性无胰腺患儿是Ptf1-p48突变纯合子。
第五章 内分泌及代谢疾病的分子机制
内分泌系统由分泌各种微量化学物质——激素的 不同细胞群（内分泌腺）构成。
激素通过血液循环到达靶细胞，与相应的受体结 合，经复杂的信号转导过程，影响靶细胞的代谢、分 裂、分化等行为而发挥广泛的全身性作用。
内分泌细胞功能失常所致激素分泌量改变，均可 引起病理生理变化。
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
2. 激素靶细胞敏感性异常 1）受体数量变化 2）细胞内信号转导分子异常 蛋白激酶、接头蛋白、蛋白磷酸酶等 3）细胞效应相关分子 代谢酶、细胞周期调节因子等
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
第二节 内分泌代谢疾病的分子机制举例
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
侏儒症的分子机制
侏儒症（dwarfism ）病人大部分是由于生长 激素（growth hormone, GH）缺乏所致，少部分 是由于靶细胞对GH不敏感所致。
现累计报道：有522种不同类型的侏儒症存在。
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
表6-1 侏儒症部分代表性分子异常
类型 致病基因 突变类型
突变效应
І型垂体性 GH 侏儒症
生长激素和催乳素分泌细胞减少； 促甲状腺素和促性腺激素细胞增加。
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
2. 垂体特异性转录因子Pit 1 ( pituitary transcription factor 1, Pit 1 ) 控制垂体发育，调节生长激素、催乳素、 促甲状腺素等激素的合成。
Pit 1基因突变：病人缺乏生长激素、催乳素、 促甲状腺素
诱导细胞分化 内分泌细胞群
的信号：
的生长发育
存在于胚胎细 胞中：EGF、 FGF、TGF等
环境变化信息
对诱导信号 产生正确反应
转录因子的 时空表达程序
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
（一）垂体发育相关的转录因子 1. Pax6 ( paired box gene 6 )属于发育同源结
构域转录因子家族，垂体发育中腹、背侧细胞 分离，形成垂体前叶。 Pax6缺陷的小鼠：垂体的背腹轴发生腹侧化，
织对胰岛素反应能力降低。
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
二、胰岛素分泌的遗传缺陷 大部分І型糖尿病并非遗传性疾病。 对少数具有遗传性的糖尿病家系，即常染色体显
性遗传的青年成年发病型糖尿病（maturity-onset diabetes of the young，MODY）的致病基因分析， 目前至少发现6个基因与胰岛素分泌异常有关。
（二） 胰腺发育相关基因
胰腺的发育过程不仅有内分泌细胞与外分泌 细胞，还有不同的内分泌细胞群。
1. 胰腺的分泌细胞：
α细胞分泌胰高血糖素
β细胞分泌胰岛素
δ细胞分泌生长抑素
PP细胞分泌胰多肽
以上细胞精确的分化和发育过程是由特异性 转录因子控制的基因时空差异性表达所致。
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
4）Pbx1 Pbx1基因剔除纯合子小鼠在胚胎15－16 死亡，胚胎性状可见胰腺严重畸形，杂子小鼠成熟 个体有胰岛功能不全。
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
（三）肾上腺、性腺发育相关基因
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点
1. 氨基末端均有信号肽结构
信号肽序列识别内质网膜中的特殊信号肽识别位
点，引导新生肽进入分泌途径。
(SRP)
2.需经过多层次翻译后修饰
3.需在细胞内精确定位与分泌
4.需激素分泌与合成调节的协调
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
胰岛素原
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
四、 内分泌代谢疾病的分子生物学机制
1. 激素分子结构和含量异常 原因： 1）基因（编码区、调控区）突变 → mRNA、 蛋白质改变 2）特异性转录调控因子异常 3）激素分泌相关因子异常
胰
内胚层前肠
腺
发
启动 HIxb9
育
背、腹胰形成
及
关
出现分支 IPf1、P48
键
上皮内陷
转 录 增殖及形态形成 IPf1、Pbx1、P48
因
管腔前体细胞
子
分化 IPf1、Pbx1
HIxb9、Ipf1
P48
胰岛 腺泡 第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
2.与胰腺发育相关的重要转录因子
1）HIxb9 在成人胰腺表达， HIxb9 基因剔除小 鼠纯合子表现为胚胎期背胰发育障碍， 在残余胰腺中胰岛素分泌细胞明显减少。
GH基因缺失、
GH水平低下
GH基因剪接位点突变
Ⅱ型垂体性 GH受体 第8外显子缺失
Leabharlann Baidu
侏儒症
R43X点突变
细胞对 GH无反应 血中IGF水平降低
Ⅲ型垂体性 PIT1转录因子 点突变、移码突变
侏儒症
基因剪接位点突变
联合垂体 激素低下
Ⅳ型垂体性 GH 侏儒症
不明，可能在17号有突变 形成多聚体GH
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
3. 垂体发育同源Pitx 1和 Pitx 2 ( pituitary homeobox 1, Pit 1 )
4. T- box 转录因子 T- box 转录因子基因突变: 发育早期出现垂体性促肾上腺皮质激素 （ACTH）分泌障碍。
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
糖尿病的分子机制
糖尿病是一类以高血糖为特征的内分泌代谢疾 病，在病因学、病理学和临床诊断治疗都存在极大 的异质性。
一、糖尿病类型 1. І 型糖尿病：胰岛B细胞在自身免疫机制下发生损
伤和凋亡 ，与自身免疫反应密切相关, 血中胰岛素
水平低下，胰岛素治疗有效。
2. Ⅱ糖尿病（非胰岛素依赖型糖尿病）：肌和脂肪组
第一节 内分泌及代谢系统的分子生物学特点 一、内分泌代谢系统的进化
单细胞生物
直接交换信息
细胞对自身供 能调节，维持 生存与繁衍
多细胞生物
内分泌系统调节
外环境
细胞与细胞间功 能上统一
变化
适应环境改变 维持生存与繁殖
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
二、内分泌系统发育的分子调控
遗传信息
生命体 生长发育
2） IPf1 与胰腺发育相关， IPf1基因剔除小鼠表现 胰腺发育障碍。
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
3）Ptf1-p48 Ptf1-p48 （胰岛素-十二指肠分化基 因），缺乏Ptf1-p48 的胰腺上皮细胞，不再向 胰腺发育，而是返回肠上皮。
先天性无胰腺患儿是Ptf1-p48突变纯合子。
第五章 内分泌及代谢疾病的分子机制
内分泌系统由分泌各种微量化学物质——激素的 不同细胞群（内分泌腺）构成。
激素通过血液循环到达靶细胞，与相应的受体结 合，经复杂的信号转导过程，影响靶细胞的代谢、分 裂、分化等行为而发挥广泛的全身性作用。
内分泌细胞功能失常所致激素分泌量改变，均可 引起病理生理变化。
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
2. 激素靶细胞敏感性异常 1）受体数量变化 2）细胞内信号转导分子异常 蛋白激酶、接头蛋白、蛋白磷酸酶等 3）细胞效应相关分子 代谢酶、细胞周期调节因子等
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
第二节 内分泌代谢疾病的分子机制举例
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
侏儒症的分子机制
侏儒症（dwarfism ）病人大部分是由于生长 激素（growth hormone, GH）缺乏所致，少部分 是由于靶细胞对GH不敏感所致。
现累计报道：有522种不同类型的侏儒症存在。
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
表6-1 侏儒症部分代表性分子异常
类型 致病基因 突变类型
突变效应
І型垂体性 GH 侏儒症
生长激素和催乳素分泌细胞减少； 促甲状腺素和促性腺激素细胞增加。
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
2. 垂体特异性转录因子Pit 1 ( pituitary transcription factor 1, Pit 1 ) 控制垂体发育，调节生长激素、催乳素、 促甲状腺素等激素的合成。
Pit 1基因突变：病人缺乏生长激素、催乳素、 促甲状腺素
诱导细胞分化 内分泌细胞群
的信号：
的生长发育
存在于胚胎细 胞中：EGF、 FGF、TGF等
环境变化信息
对诱导信号 产生正确反应
转录因子的 时空表达程序
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
（一）垂体发育相关的转录因子 1. Pax6 ( paired box gene 6 )属于发育同源结
构域转录因子家族，垂体发育中腹、背侧细胞 分离，形成垂体前叶。 Pax6缺陷的小鼠：垂体的背腹轴发生腹侧化，
织对胰岛素反应能力降低。
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
二、胰岛素分泌的遗传缺陷 大部分І型糖尿病并非遗传性疾病。 对少数具有遗传性的糖尿病家系，即常染色体显
性遗传的青年成年发病型糖尿病（maturity-onset diabetes of the young，MODY）的致病基因分析， 目前至少发现6个基因与胰岛素分泌异常有关。
（二） 胰腺发育相关基因
胰腺的发育过程不仅有内分泌细胞与外分泌 细胞，还有不同的内分泌细胞群。
1. 胰腺的分泌细胞：
α细胞分泌胰高血糖素
β细胞分泌胰岛素
δ细胞分泌生长抑素
PP细胞分泌胰多肽
以上细胞精确的分化和发育过程是由特异性 转录因子控制的基因时空差异性表达所致。
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
4）Pbx1 Pbx1基因剔除纯合子小鼠在胚胎15－16 死亡，胚胎性状可见胰腺严重畸形，杂子小鼠成熟 个体有胰岛功能不全。
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
（三）肾上腺、性腺发育相关基因
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
三、肽类激素合成与分泌的分子调控特点
1. 氨基末端均有信号肽结构
信号肽序列识别内质网膜中的特殊信号肽识别位
点，引导新生肽进入分泌途径。
(SRP)
2.需经过多层次翻译后修饰
3.需在细胞内精确定位与分泌
4.需激素分泌与合成调节的协调
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
胰岛素原
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
四、 内分泌代谢疾病的分子生物学机制
1. 激素分子结构和含量异常 原因： 1）基因（编码区、调控区）突变 → mRNA、 蛋白质改变 2）特异性转录调控因子异常 3）激素分泌相关因子异常
胰
内胚层前肠
腺
发
启动 HIxb9
育
背、腹胰形成
及
关
出现分支 IPf1、P48
键
上皮内陷
转 录 增殖及形态形成 IPf1、Pbx1、P48
因
管腔前体细胞
子
分化 IPf1、Pbx1
HIxb9、Ipf1
P48
胰岛 腺泡 第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制
2.与胰腺发育相关的重要转录因子
1）HIxb9 在成人胰腺表达， HIxb9 基因剔除小 鼠纯合子表现为胚胎期背胰发育障碍， 在残余胰腺中胰岛素分泌细胞明显减少。
GH基因缺失、
GH水平低下
GH基因剪接位点突变
Ⅱ型垂体性 GH受体 第8外显子缺失
Leabharlann Baidu
侏儒症
R43X点突变
细胞对 GH无反应 血中IGF水平降低
Ⅲ型垂体性 PIT1转录因子 点突变、移码突变
侏儒症
基因剪接位点突变
联合垂体 激素低下
Ⅳ型垂体性 GH 侏儒症
不明，可能在17号有突变 形成多聚体GH
第五章内分泌及代谢性疾病分子机 制