骨质疏松机制和治疗药靶
合集下载
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
• 经典Smad依赖的TGF-β 信号， TGF-β首先结合 到II型受体 (R-II) 和I型受 体 (R-I), 然后转导到 Smads， 激活的Smads 2/3 与Smad4 形成复合 物，然后转入核，激活 转录，启动Runx2基因 表。Smad7 能破坏激活 的Smad2/3与 Smad4形 成复合物。 • 非Smad依赖性TAK1 信 号通路也调节骨形成。 • PTH 结合激活PTH1R，刺激几个下游效应子，驱动t PTH1R-TGFβRII 复合物 的内化，降低 TGF-β 和 PTH 信号，CREB介导成骨细胞中的PTH信号。
转换阶段，以骨头吸收到骨头形成为标志，通过偶合因子开启，这些因子可以是可扩 散的因子、膜结合分子，或骨基质内含有的因子 终止阶段，由于成骨细胞的骨形成活性，确保成骨细胞在吸收陷窝内填充，而且，成 骨细胞扁平化形成新骨头表面的骨衬细胞层
启始阶段 (a) 早期 的始发阶段，破骨细 胞前体的募集 (b) 在骨表面上骨衬细胞下， 破骨细胞分化
Wnt信号调节成骨细胞生成
• Wnt 3a、5a、7b 和10b 等 Wnt分子与 Ihh共同捉进成骨 细胞的分化 • DKK1 抑制成骨细胞生成， 使发育过程向脂肪生成方向 发展。 • β-catenin/TCF1通过诱导骨头 主要发育蛋白Runx2表达， 承担促进早期成骨细胞谱系 的义务，而DKK1 通过Wnt信 号通路抑制 Runx2 表达 • Runx2促进次级骨头发育主 要转录因子Osterix (Osx) 的转 录活性（旁边标注的是普系 特异性的表型标记物） • 激活Wnt信号通路，能上调 OPG表达，抑制RANKL表达
c-Src, TAB2 TAK1,TAB1
NFATc1, 在破骨细胞前体中表达，是破骨细胞生成的 重要调节者
TRAF:肿瘤坏死困子受体相关因子 NFATc1: T细胞激活核因子c1
NFATc1破骨细胞分化的 主要转录因子
成骨细胞分泌的RANKL和巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)，在巨 噬细胞前体中，激活Fos的表达，后者又介导破骨细胞分化的 主要调节者-T细胞激活核因子C1 (NFATc1) 的表达，诱导破骨细 胞分化。 NFATc1可诱导破骨细胞表达的基因有： • 抗酒石酸酸性磷酸酶（ TRAP ） • 组织蛋白酶K（ cathepsin K ） • 氯离通道7（ Clcn7 ） • MMP-9 • ephrinB2
破骨细胞的激活
RANKL结合到 RANK后，激活一 些关键的转录因 子和酶，促进破 骨细胞的分化、 增值、多核化、 激活和存活，深 入诱导骨吸收。
• •
破骨细胞在激活后，在整合素αvβ3 的帮助下，破骨细胞粘附在骨表面，形成一个封闭 区，质子泵和氯离子通道打开，产生高酸性的微环境，催化破骨细胞酶 cathepsin K 的 活性，降解胶原，分解骨头。 整合素结合到骨表面上，激活整合素依赖性蛋白激酶Src 激酶信号。
骨细胞能沿着树枝极化到骨表面，并与成骨细胞和骨衬细胞接触，感应 微裂缝、裂纹和机械负荷丧失，触发破骨细胞分化。凋亡的骨细胞可能 分泌一些因子达到骨表面诱导破骨细胞分化。
四、骨头重构的三个阶段
3周
•
• •
3月
在启始阶段，开始于造血前体细胞的募集，成骨细胞谱系表达RANKL，诱导破骨细胞分 化，形成多核破的骨细胞，吸收骨头
非经典 Wnt 通路与成骨细胞生成
非经典 Wnt 通路 通过Ca2+-CaMkII-TAK1- TAB2-NLK 信号抑抑制PPAR-γ 的转录活性，促进成骨细胞生成， Wnt5a 激活NLK，生成一个共抑制复合物，使PPAR-γ 失活，
TGF-β家族信号通路
TGF-β能调节Runx2 和 osterix 表达
RANKL/RANK/OPG系统
Wnt信号与骨吸收
非经典的Wnt信号能提高RANKL的水平，能促 Wnt5a–Ror2 信号是 进骨吸收 破骨生成的重要信号， Wnt5a 从成骨谱系细 胞中分泌，结合成破 骨细胞前体细胞上的 Ror2t和其受体复受体 上，激活Jnk，以致 cJun 募集到RANK 启 动的SP1上，促进 RANK的表达，增强 RANK诱导的破骨细胞 的生成。而 GSTsRor2是抑制骨形成。
RANKL（receptor activator of NF-κB ligand ）：TNF家族成员，起巨噬细胞集落刺激 因子作用， RANKL在成骨细胞、骨髓基质细胞，以及T和B淋巴细胞中表达 RANK :RANKL受体 OPG: RANKL的可溶性受体，起抑制信号作用
RANK 信号通路
RANK 有三个TRAF结合基序，可募集6 种TRAF蛋白 • 基序1募集TRAF6,激活6条主要的信 号通路（Akt, NFATc1, NF-κB, JNK, ERK and p38) ，涉及破骨细胞的分 化、功能和存活，其功能类似于 TNF 和 IL-1，与免疫应答有关 • 基序2和3与那个TRAF结合还不是 很清楚，都能激活NF-KB，基序2还 激活P38，这两个基序涉及破骨细 胞生成，是治疗骨质疏松的靶点 。 RANK 还含有一个IVVY基序，结合 与TRAF无关的信号蛋白（？）， 介导Rac的激活，涉及破骨细胞骨 架构架和破骨细胞谱系的定型， 是治疗骨质疏松的靶点。
• •
三、骨细胞
骨细胞在所有的骨头细胞中占 90 %，分散 在矿化的基质中。是最终分化的成骨细胞
• 形态类似于神经细胞，有长的树枝状突出的管道，在骨细胞之 间连接成网络，形成感应网络 • 骨细胞能表达许多可以调节磷盐的因子，在基质的矿化过程中 起着重要的作用 • 骨细胞能分泌硬骨素（sclerostin），是Wnt信号通路的抑制剂， 可抑制成骨细胞分化和骨形成 • 骨细胞能通过TGF-B降低RANKL的表达抑制骨吸收
骨重构各阶段及涉及的因子
红色的是正在临床应用或还在临床研究的，绿色为可能的靶
• • • •
TRAP (Tartarate resistant acid phosphatase) Trph1 (Tryptophan hydroxylase 1 WIF (Wnt inhibitory factor) sFRP (Secreted frizzled related protein）
骨质疏松的机制 和治疗药靶
一、破骨细胞与骨头吸收
破骨细胞来源于 造血干细胞，与 单核细胞和巨噬 细胞相系密切。
M-CSF:巨噬细胞集落刺激因子 RANKL:破骨细胞分化因子
CTR:降钙素(calcitonin )受体 TRAP:抗酒石酸酸性磷酸酶
RANKL是破骨细胞生成的关键因子
破骨细胞的生成
从破骨细胞 前体分化成 多核的破骨 细胞主要依 赖于RANKL 结合到破骨 细胞中的受 体RANK上， 激活破骨细 胞
• • ephrinB2在分化中的和成熟的破骨细胞中表达，而ephrinA2在早期的分化中的破骨细胞中表达。 反向，ephrinB2通过含PDZ结构域的蛋白质(如Dvl2)介导反向信号，抑制Fos和Nfatc1的转录， 抑制破骨细胞的分化。LephrinA2通过激活PCγ2介导反向信号。 向前，dEphB4通过抑制RhoA的活性刺激成骨细胞分化，而通EphA2可能增强RhoA的活性，而 抑制成骨细胞的分化。 而RhoA是如何受体EphB4和EphA2不同调节还不清楚。
骨重构过程中的偶合刺激因子和抑制因子
其中 ephrins/Ephs 非常重要
ephrins/Ephs重要的偶合因子
Eph受体与蝶素 （ephrin)在细胞表面 结合，触化双相信号： 向前，通过Eph受体 （如：EphB2），激活 Eph激酶活性和激酶依 赖信号，反向，通过 ephrin，激活Src家族 激酶和其它效应因子。 从而，改变细胞粘附、 迁移、分化。
二、成骨细胞与骨形成
成骨细胞来源于 间质干细胞(MSCs)
Osteopontin:骨桥蛋白 Osteocalcin:骨钙素 Sclerostin:硬骨素
DMP-1：牙本质基质蛋白 I COll I :胶原蛋白 I TNAP：组织非特异性碱性磷酸酶
成骨细胞生成涉及核心转录因子Runx2
Runx2 是成骨形成必需的转录因子
BMPs 属于TGFβ超级家族
• Smad依赖的BMP信号， BMP结合到R-II 和 R-I， 然后信号转导至Smads， 激活的Smads1/5/8与 Smad4 形成复合物， 转移到核，启动靶基 因表达。 Neogenin 调 节BMP受体的联系和 Smad1/5/8 信号。激 活的 Smads 调节成骨 细胞中转录因子和转 录共活化因子(Dlx5, Runx2 and Osx) 的表 达。Smad6 结合 I型 BMP受体，抑制 Smad1/5/8 的激活。 非Smad依赖的TAK1 信 BMPs 和 Wnt 信号相互作用影响骨的形成，BMPRIA 信号上调Sost 表达，主要通过Smad依赖的 号通路也调节骨形成。 信号，而它又通过Smad依赖和非Smad依赖的信号上调DKK1，Sost 和 DKK1都能抑制经典 的 Wnt 信号，导致骨质降低。
• RANKL等介导破骨细胞分化，然后，破骨细胞通过整合素avb3与骨基质上 的玻连蛋白、粘连蛋白和骨桥蛋白相互作用。
过渡阶段
• 在过渡阶段，骨吸收的破骨细胞刺激成骨细胞前体分化， 在骨吸收陷窝处激活骨的形成。随着骨形成的激活，破骨 细胞的骨吸收停止，破骨细胞通过Bim/caspase-3依赖途经过 雌激素诱导的Fas配体，经受凋亡。 • 在骨吸收过程中，破骨细胞分泌盐酸分解羟基磷灰石，以 及组织蛋白酶K分解胶原和其它基质蛋白。 • 破骨细胞的骨吸收会从基质中释放出生长因子如：TGF-b、 BMPs和IGF-II等，这些反过来又激活成骨细胞的形成。 • 破骨细胞产生分泌的或膜结合的分子能作用于成骨细胞前 体刺激骨的形成。 • 为什么成骨细胞会在骨吸收陷窝处成骨，在没有破骨细胞 的骨吸收陷窝内，V型抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）和TGFb受体相互作用蛋白(TRIP-1)可能起了重要作用。 • 骨头吸收会刺激对等的骨形成（偶联），有多少骨吸收就 能诱导多少骨形成。
转换阶段 (c) 多核的破骨细胞进行骨吸 收，诱导成骨细胞分化。 (d)破骨细胞在骨吸收陷窝内 凋亡
终止阶段 (e) 成骨细胞生成和骨细胞的 产生 (f) 进入静态
启始阶段
• 骨重构发生于对不 同剌激的响应：骨 微裂、失去机械负 荷、低血钙、激素 和细胞因子变化等 • 骨细胞定位并响应刺激，刺激表 面的骨髓基质细胞、骨血管内皮 细胞、成骨细胞分泌RANKL和一 些趋化因子，募集破骨细胞前体， 触发破骨细胞分化。
Runx2是骨形成过程中成骨细胞分化、基质产生和矿化必需的转录因子
Col1A1:胶原1型蛋白α1 ALP:碱性磷酸酶 OPN:骨桥蛋白 BSP:骨唾液酸MP1:牙本质基质酸性磷蛋白
在I型胶原蛋白弱表达的前成骨细胞中，可以检测到Runx2的表达，然而在表达 骨钙素 (OC) 的成熟成骨细胞中， Runx2 的表达下降 。随着成骨细胞转化成能 表达CD44, DMP1 和 MEPE的骨细胞，硷性磷酸酶降低，而OC升高。 Runx2的表 达和转录活性受成骨细胞分化过程中的多种蛋白质严格调节。
剌激成骨细胞分化的生长因子
两个生长因子家族刺激成骨细胞从MSCs分化，它们 都能调节Runx2的表达
Wnt TGF家族
Wnt信号通路
PCP:平面细胞极性
β-catenin 依赖性经典通路
β-catenin 非依赖性非经典通路
DDK1抑制Wnt信号
• β-catenin 稳定化后， 转移到核，与TCF结合， 促进基因表达，这些 基因包括：cyclin D1, cmyc, c-jun, VEGF、 Runx2、 Osx，以及一 些与细胞生长相关的 生长因子，如：TGF-β 等 • DKK1能竞争性结合到 LRP5/6，使后者与 Kremen 结合而失活， 导致形成 β-catenin 降 解复合物， CKIα和 GSK3β 磷酸化β-catenin， 使β-catenin通过泛素途 经被解降。
转换阶段，以骨头吸收到骨头形成为标志，通过偶合因子开启，这些因子可以是可扩 散的因子、膜结合分子，或骨基质内含有的因子 终止阶段，由于成骨细胞的骨形成活性，确保成骨细胞在吸收陷窝内填充，而且，成 骨细胞扁平化形成新骨头表面的骨衬细胞层
启始阶段 (a) 早期 的始发阶段，破骨细 胞前体的募集 (b) 在骨表面上骨衬细胞下， 破骨细胞分化
Wnt信号调节成骨细胞生成
• Wnt 3a、5a、7b 和10b 等 Wnt分子与 Ihh共同捉进成骨 细胞的分化 • DKK1 抑制成骨细胞生成， 使发育过程向脂肪生成方向 发展。 • β-catenin/TCF1通过诱导骨头 主要发育蛋白Runx2表达， 承担促进早期成骨细胞谱系 的义务，而DKK1 通过Wnt信 号通路抑制 Runx2 表达 • Runx2促进次级骨头发育主 要转录因子Osterix (Osx) 的转 录活性（旁边标注的是普系 特异性的表型标记物） • 激活Wnt信号通路，能上调 OPG表达，抑制RANKL表达
c-Src, TAB2 TAK1,TAB1
NFATc1, 在破骨细胞前体中表达，是破骨细胞生成的 重要调节者
TRAF:肿瘤坏死困子受体相关因子 NFATc1: T细胞激活核因子c1
NFATc1破骨细胞分化的 主要转录因子
成骨细胞分泌的RANKL和巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)，在巨 噬细胞前体中，激活Fos的表达，后者又介导破骨细胞分化的 主要调节者-T细胞激活核因子C1 (NFATc1) 的表达，诱导破骨细 胞分化。 NFATc1可诱导破骨细胞表达的基因有： • 抗酒石酸酸性磷酸酶（ TRAP ） • 组织蛋白酶K（ cathepsin K ） • 氯离通道7（ Clcn7 ） • MMP-9 • ephrinB2
破骨细胞的激活
RANKL结合到 RANK后，激活一 些关键的转录因 子和酶，促进破 骨细胞的分化、 增值、多核化、 激活和存活，深 入诱导骨吸收。
• •
破骨细胞在激活后，在整合素αvβ3 的帮助下，破骨细胞粘附在骨表面，形成一个封闭 区，质子泵和氯离子通道打开，产生高酸性的微环境，催化破骨细胞酶 cathepsin K 的 活性，降解胶原，分解骨头。 整合素结合到骨表面上，激活整合素依赖性蛋白激酶Src 激酶信号。
骨细胞能沿着树枝极化到骨表面，并与成骨细胞和骨衬细胞接触，感应 微裂缝、裂纹和机械负荷丧失，触发破骨细胞分化。凋亡的骨细胞可能 分泌一些因子达到骨表面诱导破骨细胞分化。
四、骨头重构的三个阶段
3周
•
• •
3月
在启始阶段，开始于造血前体细胞的募集，成骨细胞谱系表达RANKL，诱导破骨细胞分 化，形成多核破的骨细胞，吸收骨头
非经典 Wnt 通路与成骨细胞生成
非经典 Wnt 通路 通过Ca2+-CaMkII-TAK1- TAB2-NLK 信号抑抑制PPAR-γ 的转录活性，促进成骨细胞生成， Wnt5a 激活NLK，生成一个共抑制复合物，使PPAR-γ 失活，
TGF-β家族信号通路
TGF-β能调节Runx2 和 osterix 表达
RANKL/RANK/OPG系统
Wnt信号与骨吸收
非经典的Wnt信号能提高RANKL的水平，能促 Wnt5a–Ror2 信号是 进骨吸收 破骨生成的重要信号， Wnt5a 从成骨谱系细 胞中分泌，结合成破 骨细胞前体细胞上的 Ror2t和其受体复受体 上，激活Jnk，以致 cJun 募集到RANK 启 动的SP1上，促进 RANK的表达，增强 RANK诱导的破骨细胞 的生成。而 GSTsRor2是抑制骨形成。
RANKL（receptor activator of NF-κB ligand ）：TNF家族成员，起巨噬细胞集落刺激 因子作用， RANKL在成骨细胞、骨髓基质细胞，以及T和B淋巴细胞中表达 RANK :RANKL受体 OPG: RANKL的可溶性受体，起抑制信号作用
RANK 信号通路
RANK 有三个TRAF结合基序，可募集6 种TRAF蛋白 • 基序1募集TRAF6,激活6条主要的信 号通路（Akt, NFATc1, NF-κB, JNK, ERK and p38) ，涉及破骨细胞的分 化、功能和存活，其功能类似于 TNF 和 IL-1，与免疫应答有关 • 基序2和3与那个TRAF结合还不是 很清楚，都能激活NF-KB，基序2还 激活P38，这两个基序涉及破骨细 胞生成，是治疗骨质疏松的靶点 。 RANK 还含有一个IVVY基序，结合 与TRAF无关的信号蛋白（？）， 介导Rac的激活，涉及破骨细胞骨 架构架和破骨细胞谱系的定型， 是治疗骨质疏松的靶点。
• •
三、骨细胞
骨细胞在所有的骨头细胞中占 90 %，分散 在矿化的基质中。是最终分化的成骨细胞
• 形态类似于神经细胞，有长的树枝状突出的管道，在骨细胞之 间连接成网络，形成感应网络 • 骨细胞能表达许多可以调节磷盐的因子，在基质的矿化过程中 起着重要的作用 • 骨细胞能分泌硬骨素（sclerostin），是Wnt信号通路的抑制剂， 可抑制成骨细胞分化和骨形成 • 骨细胞能通过TGF-B降低RANKL的表达抑制骨吸收
骨重构各阶段及涉及的因子
红色的是正在临床应用或还在临床研究的，绿色为可能的靶
• • • •
TRAP (Tartarate resistant acid phosphatase) Trph1 (Tryptophan hydroxylase 1 WIF (Wnt inhibitory factor) sFRP (Secreted frizzled related protein）
骨质疏松的机制 和治疗药靶
一、破骨细胞与骨头吸收
破骨细胞来源于 造血干细胞，与 单核细胞和巨噬 细胞相系密切。
M-CSF:巨噬细胞集落刺激因子 RANKL:破骨细胞分化因子
CTR:降钙素(calcitonin )受体 TRAP:抗酒石酸酸性磷酸酶
RANKL是破骨细胞生成的关键因子
破骨细胞的生成
从破骨细胞 前体分化成 多核的破骨 细胞主要依 赖于RANKL 结合到破骨 细胞中的受 体RANK上， 激活破骨细 胞
• • ephrinB2在分化中的和成熟的破骨细胞中表达，而ephrinA2在早期的分化中的破骨细胞中表达。 反向，ephrinB2通过含PDZ结构域的蛋白质(如Dvl2)介导反向信号，抑制Fos和Nfatc1的转录， 抑制破骨细胞的分化。LephrinA2通过激活PCγ2介导反向信号。 向前，dEphB4通过抑制RhoA的活性刺激成骨细胞分化，而通EphA2可能增强RhoA的活性，而 抑制成骨细胞的分化。 而RhoA是如何受体EphB4和EphA2不同调节还不清楚。
骨重构过程中的偶合刺激因子和抑制因子
其中 ephrins/Ephs 非常重要
ephrins/Ephs重要的偶合因子
Eph受体与蝶素 （ephrin)在细胞表面 结合，触化双相信号： 向前，通过Eph受体 （如：EphB2），激活 Eph激酶活性和激酶依 赖信号，反向，通过 ephrin，激活Src家族 激酶和其它效应因子。 从而，改变细胞粘附、 迁移、分化。
二、成骨细胞与骨形成
成骨细胞来源于 间质干细胞(MSCs)
Osteopontin:骨桥蛋白 Osteocalcin:骨钙素 Sclerostin:硬骨素
DMP-1：牙本质基质蛋白 I COll I :胶原蛋白 I TNAP：组织非特异性碱性磷酸酶
成骨细胞生成涉及核心转录因子Runx2
Runx2 是成骨形成必需的转录因子
BMPs 属于TGFβ超级家族
• Smad依赖的BMP信号， BMP结合到R-II 和 R-I， 然后信号转导至Smads， 激活的Smads1/5/8与 Smad4 形成复合物， 转移到核，启动靶基 因表达。 Neogenin 调 节BMP受体的联系和 Smad1/5/8 信号。激 活的 Smads 调节成骨 细胞中转录因子和转 录共活化因子(Dlx5, Runx2 and Osx) 的表 达。Smad6 结合 I型 BMP受体，抑制 Smad1/5/8 的激活。 非Smad依赖的TAK1 信 BMPs 和 Wnt 信号相互作用影响骨的形成，BMPRIA 信号上调Sost 表达，主要通过Smad依赖的 号通路也调节骨形成。 信号，而它又通过Smad依赖和非Smad依赖的信号上调DKK1，Sost 和 DKK1都能抑制经典 的 Wnt 信号，导致骨质降低。
• RANKL等介导破骨细胞分化，然后，破骨细胞通过整合素avb3与骨基质上 的玻连蛋白、粘连蛋白和骨桥蛋白相互作用。
过渡阶段
• 在过渡阶段，骨吸收的破骨细胞刺激成骨细胞前体分化， 在骨吸收陷窝处激活骨的形成。随着骨形成的激活，破骨 细胞的骨吸收停止，破骨细胞通过Bim/caspase-3依赖途经过 雌激素诱导的Fas配体，经受凋亡。 • 在骨吸收过程中，破骨细胞分泌盐酸分解羟基磷灰石，以 及组织蛋白酶K分解胶原和其它基质蛋白。 • 破骨细胞的骨吸收会从基质中释放出生长因子如：TGF-b、 BMPs和IGF-II等，这些反过来又激活成骨细胞的形成。 • 破骨细胞产生分泌的或膜结合的分子能作用于成骨细胞前 体刺激骨的形成。 • 为什么成骨细胞会在骨吸收陷窝处成骨，在没有破骨细胞 的骨吸收陷窝内，V型抗酒石酸酸性磷酸酶（TRAP）和TGFb受体相互作用蛋白(TRIP-1)可能起了重要作用。 • 骨头吸收会刺激对等的骨形成（偶联），有多少骨吸收就 能诱导多少骨形成。
转换阶段 (c) 多核的破骨细胞进行骨吸 收，诱导成骨细胞分化。 (d)破骨细胞在骨吸收陷窝内 凋亡
终止阶段 (e) 成骨细胞生成和骨细胞的 产生 (f) 进入静态
启始阶段
• 骨重构发生于对不 同剌激的响应：骨 微裂、失去机械负 荷、低血钙、激素 和细胞因子变化等 • 骨细胞定位并响应刺激，刺激表 面的骨髓基质细胞、骨血管内皮 细胞、成骨细胞分泌RANKL和一 些趋化因子，募集破骨细胞前体， 触发破骨细胞分化。
Runx2是骨形成过程中成骨细胞分化、基质产生和矿化必需的转录因子
Col1A1:胶原1型蛋白α1 ALP:碱性磷酸酶 OPN:骨桥蛋白 BSP:骨唾液酸MP1:牙本质基质酸性磷蛋白
在I型胶原蛋白弱表达的前成骨细胞中，可以检测到Runx2的表达，然而在表达 骨钙素 (OC) 的成熟成骨细胞中， Runx2 的表达下降 。随着成骨细胞转化成能 表达CD44, DMP1 和 MEPE的骨细胞，硷性磷酸酶降低，而OC升高。 Runx2的表 达和转录活性受成骨细胞分化过程中的多种蛋白质严格调节。
剌激成骨细胞分化的生长因子
两个生长因子家族刺激成骨细胞从MSCs分化，它们 都能调节Runx2的表达
Wnt TGF家族
Wnt信号通路
PCP:平面细胞极性
β-catenin 依赖性经典通路
β-catenin 非依赖性非经典通路
DDK1抑制Wnt信号
• β-catenin 稳定化后， 转移到核，与TCF结合， 促进基因表达，这些 基因包括：cyclin D1, cmyc, c-jun, VEGF、 Runx2、 Osx，以及一 些与细胞生长相关的 生长因子，如：TGF-β 等 • DKK1能竞争性结合到 LRP5/6，使后者与 Kremen 结合而失活， 导致形成 β-catenin 降 解复合物， CKIα和 GSK3β 磷酸化β-catenin， 使β-catenin通过泛素途 经被解降。