癌基因和抑癌基因

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2．控制元件插入Controling element insertion 逆转录病毒感染细胞后，病毒DNA插入宿主细胞染色体DNA（插入突变）
transcription
B
host DNA
LTR
Cellular proto-oncogene
Enhancer effect
C
transcription
LTR
LTR Retrovirus without oncogene
A
Viral RNA
Replication Compotont
gog pol env LTR
Packaging Of rotrovirus
LTR
gog LTR
Replication Defection
pol env LTR
Protooncogene “captured” from host cell genome
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历史： 1911年Peyton Rous，从鸡发现Rous肉瘤病毒(RSV)。 RSV属逆转录病毒（RNA病毒）。含病毒基因V-src。
基因组中含有原癌基因： 1983年发现V-sis存在于猿猴肉瘤病毒SSV中的癌基因，它 的产物和人的一个正常基因PDGF相似。 SSV(无转化能力) “劫持”PDGF基因 感染宿主细胞 改头换面的PDGF大量表达 细胞不断生长
不同染色体的一部分合并，造成基因重排、表达增加。
Burkitt淋巴瘤：chromosome 8q(c-myc) 14.2.22 c-myc 活化
慢性髓细胞性白血病(CML)：chromosome 9大部位(c-abl) chromosom22一段，c-abl基因活化
9 22
5’ q11.2
ros
肾脏
sis
血小板
ski
软骨、肌肉、皮肤
src
脾脏、巨噬细胞、大脑
yes
肾脏ห้องสมุดไป่ตู้
骨肉瘤 脑肿瘤
（1）大多数研究使用实验动物，主要小鼠。 （2）实验材料为人体肿瘤或肿瘤细胞系。
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二、原癌基因活化的几种主要机制
1．逆转录病毒转导Transduction via retroviruses
gag pol env
高表达 （1）
妊娠中期胚胎、睪丸、脾、胸腺 胚胎 骨髓 巨噬细胞、胎盘 羊膜、绒毛膜、成熟巨噬细胞、GF刺激后的细胞 睪丸、卵细胞 卵黄囊、骨髓、胸腺 普遍存在 普遍存在 普遍存在
脾脏
异常表达（2）
慢性髓细胞白血病 鳞细胞癌、胶质母细胞瘤 髓性、淋巴性白血病 乳腺癌、肾癌 绒毛膜癌 浆细胞瘤 髓性、淋巴性白血病 B细胞淋巴瘤、早幼粒白血病 多种肿瘤 多种肿瘤
transcriotion
LTR
LTR
host DNA
Cellular proto-oncogene
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3．点突变Point mutation
典型实例ras癌基因：p21 ras密码子12，61是突变“热点”。 膀胱癌、肺癌、乳腺癌和神经母细胞瘤 甲状腺癌RET基因突变
RET mutation
1
1114
错义（e.g. codon 609）
Ecto Tm Cyto
错义（e.g. codon 918）
综合症
MEN2A/FMTC MEN2B
无义缺失、框架移动
Hirschsprung病
错义(e.g. codon 620)
Hirschsprung病 及/或 MEN2A
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4．染色体移位Chromosomal translocation
5
Transformed Cells or Tumor Tissue
High Molecular Weight DNA
Focl
Calcium Phosphate-DNA Precipitate
Normal Cells
tumor
2ad Cycle
Hybridization to Human Repeat Sequences
2nd Cycle
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一、原癌基因Protooncogenes
必要条件：
1．与细胞生长有关 可促进生长
2．潜在致癌性
特定条件下：
原癌基因Proto-Oncogene 化学致癌物、病毒、放射线等
突变Mutation
“激活”Activation
重排Rearrangement
过量表达Over-expression
(2) 双微染色体(Double minute chromosomes)：被复制的DNA呈细小 成对的染色体样结构。
在人的各种神经系统肿瘤的HSRs和双微体均发现N-myc基因。
Tumor
Small-cell lung cancer
Nenroblastomas Glioblastomas Mammary carcinoma
3’ 5’ q34
abl
der 9
Der (22) Ph’ DNA
RNA Protein
22q11.2
9q34 abl
9q34 22q11.2
3’
12
5．基因扩增
染色体一定区域DNA的许多次复制造成大量拷贝
(1) 均匀染色区(Homogeneously staining region, HSR)：被复制的DNA 串联排列在染色体的同一位置。
1
存在于细胞内有自主增殖能力的遗传单位。
编码有生物学功能的多肽或RNA序列的核 酸序列（一般是DNA序列）。包括DNA编码区 和多种调节“元件”。
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癌基因：简单讲所有被引进正常细胞后能使其转化为 肿瘤的基因。
肿瘤抑制基因：突变或缺失而功能失活后使正常细胞 转化为肿瘤的基因。
调整基因：这是一种能控制肿瘤细胞在体内扩散的基 因，其作用方式是阻止恶性细胞的转移、入侵正常组 织，或削弱恶性细胞抗拒免疫系统的能力。
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致癌因素： 病毒 化学 物理
DNA转染：证明非病毒引起的肿瘤也含有癌基因。 如：ras
什么是癌基因（oncogene）： 人类基因组中存在着一类能促进细胞分裂并有潜在致
癌作用的基因称为原癌基因(proto-oncogenes)。某些原 癌基因在环境因子的作用下，发生突变、DNA重排、促进 子插入、DNA扩增或调控序列的改变而被激活成为癌基因。
癌基因Oncogene
扩增Amplification
3．个体生长、发育所必需
“看家基因”House Keeper Genes
进化上高度保守性
4．仅在特定组织中具有潜在的致癌性
促进生长的功能
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原癌基因
基因
abl erbA erbB
fes fms fos mos myb myc raf ras rel