巨噬细胞内胆固醇平衡机制研究进展_林韬琦

[文章编号]　1007-3949(2010)18-11-0919-03

·文献综述·

巨噬细胞内胆固醇平衡机制研究进展

林韬琦,卢德赵,沃兴德

(浙江中医药大学生命科学学院,浙江省杭州市310053)

[关键词]　C D 36;　清道夫受体A -Ⅰ;　清道夫受体B -Ⅰ;　A B C 家族;　泡沫细胞

[摘　要]　巨噬细胞内脂质含量增多形成泡沫细胞是动脉粥样硬化早期病变的特征变化之一。巨噬细胞可以通过C D 36和清道夫受体A -Ⅰ等膜受体摄入胆固醇,同时通过清道夫受体B -Ⅰ、A B C 家族等逆转运膜受体将胆固醇逆转运出细胞,从而维持细胞内胆固醇平衡,阻止其在细胞内堆积形成泡沫细胞。本文对巨噬细胞内与胆固醇平衡机制做一综述。[中图分类号]　R 363[文献标识码]　A

R e s e a r c hP r o g r e s s i nMe c h a n i s m o f C h o l e s t e r o l H o m e o s t a s i s i nMa c r o p h a g e s

L I NT a o -Q i ,L UD e -Z h a o ,a n d WOX i n g -D e

(C o l l e g e o f L i f e S c i e n c e ,Z h e j i a n g C h i n e s e M e d i c a l U n i v e r s i t y ,H a n g z h o u 310053,C h i n a )

[K E Y WO R D S ]　C D 36;　S R -A Ⅰ;　S R -B Ⅰ;　A B CF a m i l y ;　F o a m C e l l [A B S T R A C T ] O n e o f p a t h o l o g i cc h a r a c t e r i s t i c s i n a t h e r o s c l e r o s i s i s t h e a c c u m u l a t i o no f i n c r e a s e dl i p i di nc e l l s .　M a c r o p h a g e s u p t a k e c h o l e s t e r o l b y m e m b r a n e r e c e p t o r C D 36a n d S R -A Ⅰ,a n d t h e c e l l u l a r c h o l e s t e r o l e f f l u x i s m e d i a t e d b y S R -B Ⅰa n dA B Cf a m i l y .　A t t h e s a m e t i m e ,v a r i o u s o f p r o t e i n s b a l a n c e c h o l e s t e r o l v i a e s t e r i f i c a t i o n a n d d e e s t e r i f i c a t i o n t o p r e v e n t a c c u m u l a t i o n o f c h o l e s t e r o l w h i c h m a y c o n t r i b u t et o t h e f o r m a t i o no f f o a m c e l l .[收稿日期]　2010-08-10 [修回日期]　2010-10-03

[作者简介]　林韬琦,硕士,研究方向为中医药降血脂抗动脉粥样硬化,E -m a i l 为t s l 9@163.c o m 。卢德赵,博士,讲师,研究方向为蛋白质组学研究,E -m a i l 为l u d e z h a o @126.c o m 。通讯作者沃兴德,教授,博士研究生导师,研究方向为脂质代谢与动脉粥样硬化,E -m a i l 为w o x d t c m @126.c o m 。

巨噬细胞内胆固醇平衡与动脉粥样硬化息息相关,当细胞内胆固醇酯含量超过总胆固醇含量的50%,可形成巨噬细胞源性泡沫细胞。泡沫细胞的形成贯穿动脉粥样硬化发生发展,是动脉粥样硬化标志点[1]。因此,维持巨噬细胞内胆固醇含量的动态平衡至关重要。

在脂蛋白中,低密度脂蛋白(l o w d e n s i t yl i p o p r o t e i n ,L D L )和高密度脂蛋白(h i g hd e n s i t yl i p o p r o t e i n ,H D L )与细胞内胆固醇代谢相关性较高。L D L 为细胞外主要的胆固醇载体,其氧化修饰产物与泡沫细胞形成相关。H D L 在胆固醇逆运转中发挥重要作用。以巨噬细胞源性泡沫细胞为例,细胞内调节胆固醇平衡的方式主要通过胆固醇摄入与转化、逆转运出细胞和对逆转运机制调控等环节进行。

1　胆固醇摄入与转化

胆固醇摄入方式主要由游离胆固醇扩散,游离胆固醇颗粒内化,受体介导的选择性摄取这三条途径。其中,受体介导摄取占主导地位。巨噬细胞表面表达大量受体,可识别并吞噬未氧化或已氧化的脂蛋白。对前者的识别吞噬主要由低密度脂蛋白受体介导(L D L R ),由细胞内胆固醇含量负反馈调节,不引起细胞内胆固醇堆积及泡沫细胞生成。对后者

的识别吞噬主要为清道夫受体A -Ⅰ(S R -A Ⅰ)和C D 36。该摄入过程可直接导致细胞泡沫化[2]。

S R -A Ⅰ可介导巨噬细胞摄取氧化修饰L D L 。在巨噬细胞被诱导生成泡沫细胞的过程中,S R -A Ⅰ一直处于高表达状态。研究表明S R -A Ⅰ基因敲除小鼠动脉粥样硬化发展较慢,且其巨噬细胞对氧化型低密度脂蛋白(o x -L D L )摄取

含量较对照组少[3]。M äk i n e n [4]

进一步研究发现巨噬细胞敲

除S R -A 可降低乙酰化低密度脂蛋白(a c -L D L )诱导的泡沫细胞生成的机率。说明S R -A Ⅰ在脂蛋白摄取过程中起重要作用。

C D 36是一种多功能受体,与清道夫受体B 类家族同源,E n d e m a n n 等[5]在1993年发现C D 36在巨噬细胞中可识别吞噬o x -L D L 介导的细胞泡沫化。研究报道证实该受体还可与a c -L D L ,m d a -L D L 等结合,同样引起细胞内胆固醇堆积,导致细胞泡沫化。B o u l l i e r 等[6]研究发现C D 36与o x -L D L 的识别由氧化磷脂介导,识别位点为氧化的脂质。F e b b r a i o 等[7]研究a p o E 基因敲除小鼠时发现靶向断裂C D 36基因可降低动脉粥样硬化病变发病率。M o o r e 等[8]研究a p o E 与C D 36基因双敲除小鼠时得到与F e b b r a i o 一致的结果。这些结果提示C D 36过表达可促进泡沫细胞形成。

胆固醇是许多生物活性物质(如各种固醇激素、维生素D 等)的前体,在各种酶作用下转化成上述物质,发挥作用[9]。细胞内胆固醇可由受体吞噬获得或由甲羟戊酸途径内源生成,满足细胞正常新陈代谢需要。受体介导细胞内吞L D L 或o x -L D L 至溶酶体,将胆固醇酯水解为游离胆固醇。当细胞内胆固醇含量超过所需时,脂酰辅酶A 胆固醇酰基转移酶(A C A T )发挥作用,使游离脂肪酸与胆固醇结合生成

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C N 43-1262/R 中国动脉硬化杂志2010年第18卷第11期