药物代谢酶基因检测指导个体化用药.

MGB
Probe V Q F Probe Q
Reverse primer
Forward primer
药物代谢酶基因检测指导个体 化用药
是药三分毒？
你吃错药啦!!!
你药吃多啦！
不合理用药导致严重不良反应
全球死亡患者中，三分之一是由于不合理用药，而并非死 于自然疾病本身。 ——WHO（联合国世界卫生组织）
美国每年有10万人死于药物不良反应，直接和间接经济 损失达120亿美元。 ——FDA(美国食品和药物管理局) 根据药监局和食品药品管理局等机构的统计： 1、中国每年有5000万的住院病人，其中至少250万与药 物不良反应有关，20多万人因此而死亡。 2、我国住院病人中有20％是由于不合理用药造成二次住 院。
同种同量 药物治疗
药物无毒性也无效
药物毒性但有效
药物毒性且无效
肾脏 药物重吸收 药物重吸收
一种类型的药并不适合所有人
排泄
决定药物反应的因素
体重/身高
遗传因素（基因）
性别

不同人群 病史 环境因素
并发症
老人/小孩/孕妇
基因变异决定药物反应个体差异
ALDH2*2 GG ALDH2*2 GA ALDH2*2 AA
野生型
标准
42.4%
杂合子
10%
完全失 活
43.4%
纯合子
14.2%
个体化用药是必然趋势
基因差异 药物代谢差异 选择合适 药物和剂量 传统用药 不良反应
基因检测
优化治疗方案
……
不良反 应少 疗效 好 省钱
个体化用药
优点
省时
精准医疗中的各方需求
传统用药的弊端
症状体征及仪器检查
诊断
药物治疗 经验处方
药物治疗
A药
B药
C药 D药
传统经验性用药代价— 1、耗时多 2、花费大 3、疗效差 4、不良反应多 5、毒副作用几率大
药物代谢因人而异
药物
药物无毒性且有效

生物转化 肝脏 药物代谢酶 代谢产物

基因或变异名称
CYP2C19 CYP2C9 CYP2D6
个体化应用的药物
氯吡格雷、伏立康唑、奥美拉唑、泮托拉唑、艾美拉唑、 雷贝拉唑、地西泮、那非那韦 塞来考昔、华法林
阿托西汀、文拉法辛、利哌利酮、塞托溴胺吸入、他莫昔芬 、噻吗洛尔、氟西汀、奥氮平、西维美林、托特罗定、特比 萘芬、曲马多、氯氮平、阿立哌唑、美托洛尔、普萘洛尔、 卡维地洛、普罗帕酮、硫利达嗪、普罗替林、可待因
DPYD G6PD NAT TPMT
卡培他滨、氟尿嘧啶乳膏和外用液 拉布立酶、氨苯砜、伯氨喹、氯喹 利福平、异烟肼、吡嗪酰胺 硫唑嘌呤、硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤 UGT1A1(*28) 依立替康(Irinotecan) ALDH2 硝酸甘油 VKORC1 华法林
氯吡格雷代谢受CYP2C19基因调控
氯吡格雷
政府：和谐的医疗氛围，良好的医疗环境 医生：精准的用药指导，不必要的医患纠纷 患者：更好的治疗效果，不必要的副作用
企业：提供用药指导，提高企业效益
TaqMan荧光基因分型技术
A T C G
V F Taq 酶 Q VIC Dye FAM Dye Quencher Minor Groove Binder
CYP2C19*2 CYP2C19*3
CYP2C19
氯吡格雷一种新 型的血小板聚集 抑制剂，抗凝血 作用，广泛应用 于心血管疾病的 防治，以其卓越 的安全性和有效 性很快风靡全球 。
药物代谢酶 （基因正常） 生物转化 正常代谢 发挥作用
药物代谢酶 （基因突变） 无法转化 代谢异常 药物无效
CYP2C19基因突变与药物代谢速度
酒精代谢受ALDH2基因调控
GG
GA
AA
ALDH2*2：rs671
PS：携带ALDH2*2等位基因的个体酒精代谢能力 下降，少量饮酒即出现脸红、心跳加速等不适.
ALDH2基因检测指导硝酸甘油个体化用药
常见血管扩张药，作用迅速而短 暂，治疗冠状动脉狭窄引起的心 绞痛。
基因型 备注 图示 代谢活力
中国人频率 (n=200)
CYP2C19基因检测指导氯吡格雷个体化用药
个体化用药

基 因 检 测 分 型
Hale Waihona Puke Baidu
CYP2C19 *1/*1 强代谢者
增加用药量或者换药


CYP2C19 *1/*2 * 1/*3 中等代谢者
常规用药
CYP2C19 *2/*2 *2/*3 *3/*3 弱代谢者
减少用药或者换药
基因组
决定性因素
基因变异(单核苷酸多态性)
药物代谢酶
药物转运体
药物靶点
药代动力学
药效动力学
药物疗效和毒性的个体差异
约59%的药物不良反应与遗传相关
单核苷酸多态性（SNP）
由单个核苷酸的变异所 引起的DNA序列多态性

导致人类遗传易感性的重要因素 导致人类药物代谢和反应差异的关键因素
FDA确认受基因多态性影响的药物
药物代谢酶 （基因突变）
代谢异常 无法清除 华法林 毒副作用
VKORC1基因检测指导华法林个体化用药
编码基因 突变位点 TT TC CC 常规用药 剂量增加52% 剂量增加102%
华法林
维生素K氧 化还原酶
VKORC1
美国FDA于2007年批准修改华法林的产品说明书，推荐在使用华法林前对VKORC1 进行基因检测；2010年再次修改说明书，建议结合VKORC1和CYP2C9基因型考虑华 法林的初始用药剂量。
基因型 图示 备注 代谢速度 中国人频率 (n=200)
*1/*1 *1/*2
EM
强代谢
42.4%
IM *1/*3
*2/*2 *3/*3 *2/*3 PM
中等代 谢
43.4%
弱代谢
14.2%
弱代谢型人群：常规剂量的药物使用会在人体内造成代谢产物堆积，产 生药物性肝炎或药物中毒等不良反应。 强代谢型人群：因为药物代谢过快，一是药物达不到有效血药浓度，造 成药效不佳或无效。
PS：美国FDA强烈建议患者服用氯吡格雷前需检测CYP2C19基因型
CYP2C9基因检测指导华法林个体化用药
华法林
CYP2C9 CYP2C9*3
药物代谢酶 华法林是临床上常用的 （基因正常） 抗凝药物，是深静脉血 正常代谢 栓、心房纤颤、心脏瓣 膜置换术和肺栓塞等疾 病的一线用药，其临床 有效清除华 疗效和不良反应存在很 法林 大的个体差异，血药浓 度过高或敏感性增加可 药物安全 导致严重出血事件。