呋喃妥因的合成新工艺
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[5 ] Utley J H P , Rozenberg G G. Electroorganic reactions. Part 56 : anodic oxidation of 22methyl2and 22benzylnaphthalenes : factors influencing competing pathways [ J ] . Tetrahedron , 2002 ,58 (26) :525125265.
12氨基海因盐酸盐 糠醛 ,其余试剂为分析纯 2 方法与结果
糠醛缩氨基乙内酰脲 (2) 在 2000 mL 的烧瓶中加入 100 g (0. 66 mol) 12氨
基海因盐酸盐和水 1000 mL ,室温下搅拌至全溶 ,滴 加 64. 7 g(0. 66 mol) 工业糠醛 。滴加结束维持 1 h , 抽滤 ,用水洗涤 ,烘干得 (2) 124. 6 g ( 收率 97. 8 % , mp272～273 ℃分解) 。
[4 ] 夏寒松 ,余 江 , 胡 雪 生 , 等. 化 工 学 报 [J ] , 2006 , 57 : 214922151.
[5 ] 张延强 ,张锁江 ,陈玉焕 ,等. 离子液体和果糖双水相体 系的研究[ C] . 中国化学会第十三届全国化学热力学和 热分析学术会议论文集. 新乡 ,河南师范大学 ,200628 , 219.
[8 ] 殷敦祥 ,俞宝骝 ,稽 汝. 美酮制备工艺 [J ] . 中国医药 工业杂志 ,1990 ,21 (5) :1952196.
(上接第 252 页)
DMF 洗涤 ,滤液中慢慢滴加 30 mL 水 ,静置 2 h ,抽 滤 ,并用少量甲醇洗涤 ,再用蒸馏水洗涤 ,脱水 、烘干 得 (1) 6. 5 g ,mp 258～261 ℃(分解) 。按《中国药典》 2005 版呋喃妥因检测方法检测 ,质量合格 。 3 讨论
呋喃妥因 (1) 250 mL 三口烧瓶中投入浓硫酸 75 mL 降温至 - 11 ℃时分两次共投入 (2) 20 g (0. 20 mol) ,温度控 制在 0 ℃以下 。投料结束 ,搅拌 20 min ,滴加混酸 (16. 5 mL浓硫酸 ,6 mL 硝酸 ,2 mL 工业发烟硝酸) 温 度控制在 - 4 ℃以下 ,滴加结束后搅拌 10 min 。将 所得混和液倒入 300 g 冰和 700 mL 水的冰水中并搅 拌 ,静置 2 h ,抽滤 ,用水洗涤 ,烘干得粗品 16. 5 g(mp 248. 5～250. 5 ℃分解) 。 取 8 g 粗品溶于 48 mL DMF 中 ,搅拌并加热至 40 ℃,投入2 g活性炭 ,维持15 min ,抽滤并用少许
[6 ] Reymond J , Wahler D , Badalassi F. Method for releasing a product comprising chemical oxidation , method for detecting said product and uses thereof [ P] . WO :0 925 63 ,2001.
糠醛和 12氨基海盐酸盐缩合制得糠醛缩氨墓乙内酰 脲 ,再用硝酸和浓硫酸混酸硝化得粗品 。选用方法 二合成路线 ,按文献[2] 报道方法制得的粗品熔点为 233. 5～234. 5 ℃。通过对混酸浓度的调整 ,得粗品 熔点为 248. 5～250. 5 ℃,经 DMF 重结晶制得了符合 中国药典 2005 年版的产品 。 1 仪器与试剂
参考文献 :
[1 ] 艾亨俭 ,李文玉. 萘普酮的又一合成法 [J ] . 医药工业 , 1985 ,16 (11) :5092510.
[2 ] 楼定忠 ,朱 坡 ,刘泽贵. 萘丁美酮合成路线图解 [J ] . 中国医药工业杂志 ,1996 ,27 (5) :2382239.
[3 ] 陈万杰. 萘普酮合成路线概述 [J ] . 医药工业 ,1987 ,18 (10) :4772478.
[6 ] He C ,Li S ,Liu H , et al. J Chromatogr A [J ] ,2005 ,1082 : 1432149.
[7 ] Li S ,He C ,Liu H , et al. J Chromatogr B [J ] ,2005 ,826 :582
62. [8 ] 刘庆芬 ,胡 雪 生 , 王 玉 红 , 等. 科 学 通 报 [J ] , 2005 , 50 :
7562759. [9 ] 邓凡政 ,郭东方. 分析化学[J ] ,2006 ,34 :145121453.
合成线路见下式 。
呋喃妥因的合成新工艺
戚雪勇1 , 吴修艮2
(1. 江苏大学药学院 江苏 镇江 212001 ; 2. 利君集团镇江制药有限责任公司 ,江苏 镇江 212001)
呋喃妥因 (1) 英文通用名为 Nitrofurantoin ,化学 名为 12[ [ ( 52nitro222furanyl ) methylene ] amino ]22 , 42 imidazolidinedione 。美 国 Norwich Eaton 制 药 公 司 研 发 ,1953 年在美国上市 ,是硝基呋喃类抗菌药物 ,主 要用于肾炎 、肾盂炎 、膀胱炎 、尿道炎等 。该药目前 生产方法主要有二种 ,方法一[1] 是以 52硝基糠醛缩 二乙酸酯和 12氨基海因盐酸盐缩合而制得 。该方法 制备 52硝基糠醛缩二乙酸酯时对糠醛的醛基先用醋 酐进行保护 ,需用大量醋酐 ,且有较多氮氧化物气体 产生 。目前国内均采用此路线生产 。方法二[2] 是用
[7 ] Chen F E , Liu J D , Fu H P , et al. Tetrabutylammonium peroxydisulfate in organic synthesis ; VII. A facile and efficient method for the regeneration of carbonyl compounds from semicarbazones by tetrabutylammonium peroxydisulfate [J ] . Synthetic Communications ,2000 ,30 (13) :229522299.
[2 ] Gutowski K E ,Broker G A ,Willauer H D , et al. J Am Chem Soc[J ] ,2003 ,125 :663226633.
[3 ] 刘术军 ,离子液体 —盐 —水新型双水相体系的液液相 平衡及其应用[D ] . 辽宁大学硕士学位论文 ,200525.
62溴222甲氧 基萘浓度Π%
90. 7 93. 0 98. 3
由上表中数据可知 ,在还原反应过程 ,用锌粉作 还原剂反应最完全 ,跟踪分析未见有未反应的二溴 物 ,而用铁粉和锡粒作还原剂 ,不论条件如何改变 , 均有少量未反应的二溴物存在 ,这与它们的金属活 动性顺序相一致 :锌 > 铁 > 锡 。 2. 4 产品精制处理方法讨论
目标产物 1 的后处理过程 ,文献[8] 报道用环己 烷重结晶 ,本研究曾尝试用此方法精制 ,但效果不 好 ,精制收率只有 60 % ,而在母液中产品含量仍高 达 52 %( HPLC) ,损失较大 ,因此改用硅胶柱层析提 纯 ,收率高达 95 %以上 。 3 结论
以 22萘酚为起始原料 ,经过溴化 、还原和甲基化 或先经过甲基化 ,再溴化还原两条路线制得 62溴222 甲氧基萘 , 最后经格氏反应制得 62甲氧基222萘甲 醛 ,产品经硅胶柱层析提纯 ,收率高 (总收率达 67 % ,比文献值[8] 提高近 10 %) ,反应条件温和 ,操作 简便 ,适宜工业化生产 。目标产物用 IR ,1 H NMR 表 征 ,验证结构正确 。
通过对混酸浓度的调整 ,制得呋喃妥因符合中
国药典 2005 年版标准 。但文献[2] 未报道品质情况 , 故收率无法比较 。
参考文献 :
[1 ] Hayes KJ . US : 2 610 181[ P] , 1952209209. [2 ] Michels J G. US :2 898 335[ P] , 1959208204.
(下转第 237 页)
第4期
化 学 世 界
·237 ·
杂质增多 ,为此 ,将甲基化后粗品投入到 5 % (质量 分数) 的 NaOH 溶液中 ,加热至回流 ,最后低温抽滤 , 可得到纯度高的甲基化产品 。
表 1 β2甲氧基萘的溴化反应
反应时间Πmin
β2甲氧基萘 浓度Π%
1 ,62二溴222甲氧 基萘浓度Π%
10
5. 0
93. 5
20
1. 5
96. 8
30
0. 1
98. 2
40
0. 1
98. 3
2. 3 不同还原剂对反应的影响 文献[4] 中 ,62溴222萘酚 2 的合成用锡作还原剂 ,
文献[8] 中 62溴222甲氧基萘 4 的合成用铁作还原剂 , 在此均改为用还原活性更强的锌粉作还原剂 ,收率 大大提高 。本研究为了还原除去中间体 1 位的溴 , 在相同条件下 ,分别用金属锡 、铁和锌作还原剂进行 实验研究 ,具体见表 2 、表 3 。
表 2 不同还原剂对 62溴222萘酚合成反应的影响
催化剂类型
1 ,62二溴22Fra Baidu bibliotek甲氧 基萘浓度Π%
62溴222萘酚 浓度Π%
锡粒
3. 9
92. 2
铁粉
0. 02
97. 5
锌粉
0. 0
97. 6
表 3 不同还原剂对 62溴222甲氧基萘合成反应的影响
催化剂类型
锡粒 铁粉 锌粉
1 ,62二溴222甲氧 基萘浓度Π% 8. 2 4. 4 0. 0
[4 ] Matsunaga Nobuyuki , Kaku Tomohiro , Ojida Akio , et al. Bibliographic information C17 , 202lyase inhibitors. Part 2 : Design , synthesis and structure2activity relationships of (22 naphthylmethyl )21 H2imidazoles as novel C17 , 202lyase inhibitors[J ] . Bioorganic & Medicinal Chemistry , 2004 , 12 (16) :431324336.
·252 ·
化 学 世 界
2007 年
双水相体系相比 ,离子液体双水相体系分相时间短 、 粘度低 、萃取过程不易乳化且离子液体可以回收利 用等优点 ,这些优点刚好克服了传统双水相体系的 缺点 ,因此离子液体双水相在生物分离工程中具有 广阔的应用前景 。但是离子液体双水相研究还处于 刚刚起步阶段 ,许多问题还有待于进一步解决 。如 溶质在离子液体双水相体系中的分配机理 ,溶质的 分配模型 ,寻找更为廉价温和的离子液体双水相体 系 ,离子液体双水相体系与其它分析技术的结合 ,离 子液体和被萃取物的高效回收利用等 ,所有这些问 题都有待于进一步解决 。
主要参考文献 :
[1 ] Dupont J , Consorti C S , Suarez P A Z , et al. In Organic Syntheses[M] . Hegedus L S , Ed. ,John Wiley : Chichester , 2002 ,Vol79 ,236.
12氨基海因盐酸盐 糠醛 ,其余试剂为分析纯 2 方法与结果
糠醛缩氨基乙内酰脲 (2) 在 2000 mL 的烧瓶中加入 100 g (0. 66 mol) 12氨
基海因盐酸盐和水 1000 mL ,室温下搅拌至全溶 ,滴 加 64. 7 g(0. 66 mol) 工业糠醛 。滴加结束维持 1 h , 抽滤 ,用水洗涤 ,烘干得 (2) 124. 6 g ( 收率 97. 8 % , mp272～273 ℃分解) 。
[4 ] 夏寒松 ,余 江 , 胡 雪 生 , 等. 化 工 学 报 [J ] , 2006 , 57 : 214922151.
[5 ] 张延强 ,张锁江 ,陈玉焕 ,等. 离子液体和果糖双水相体 系的研究[ C] . 中国化学会第十三届全国化学热力学和 热分析学术会议论文集. 新乡 ,河南师范大学 ,200628 , 219.
[8 ] 殷敦祥 ,俞宝骝 ,稽 汝. 美酮制备工艺 [J ] . 中国医药 工业杂志 ,1990 ,21 (5) :1952196.
(上接第 252 页)
DMF 洗涤 ,滤液中慢慢滴加 30 mL 水 ,静置 2 h ,抽 滤 ,并用少量甲醇洗涤 ,再用蒸馏水洗涤 ,脱水 、烘干 得 (1) 6. 5 g ,mp 258～261 ℃(分解) 。按《中国药典》 2005 版呋喃妥因检测方法检测 ,质量合格 。 3 讨论
呋喃妥因 (1) 250 mL 三口烧瓶中投入浓硫酸 75 mL 降温至 - 11 ℃时分两次共投入 (2) 20 g (0. 20 mol) ,温度控 制在 0 ℃以下 。投料结束 ,搅拌 20 min ,滴加混酸 (16. 5 mL浓硫酸 ,6 mL 硝酸 ,2 mL 工业发烟硝酸) 温 度控制在 - 4 ℃以下 ,滴加结束后搅拌 10 min 。将 所得混和液倒入 300 g 冰和 700 mL 水的冰水中并搅 拌 ,静置 2 h ,抽滤 ,用水洗涤 ,烘干得粗品 16. 5 g(mp 248. 5～250. 5 ℃分解) 。 取 8 g 粗品溶于 48 mL DMF 中 ,搅拌并加热至 40 ℃,投入2 g活性炭 ,维持15 min ,抽滤并用少许
[6 ] Reymond J , Wahler D , Badalassi F. Method for releasing a product comprising chemical oxidation , method for detecting said product and uses thereof [ P] . WO :0 925 63 ,2001.
糠醛和 12氨基海盐酸盐缩合制得糠醛缩氨墓乙内酰 脲 ,再用硝酸和浓硫酸混酸硝化得粗品 。选用方法 二合成路线 ,按文献[2] 报道方法制得的粗品熔点为 233. 5～234. 5 ℃。通过对混酸浓度的调整 ,得粗品 熔点为 248. 5～250. 5 ℃,经 DMF 重结晶制得了符合 中国药典 2005 年版的产品 。 1 仪器与试剂
参考文献 :
[1 ] 艾亨俭 ,李文玉. 萘普酮的又一合成法 [J ] . 医药工业 , 1985 ,16 (11) :5092510.
[2 ] 楼定忠 ,朱 坡 ,刘泽贵. 萘丁美酮合成路线图解 [J ] . 中国医药工业杂志 ,1996 ,27 (5) :2382239.
[3 ] 陈万杰. 萘普酮合成路线概述 [J ] . 医药工业 ,1987 ,18 (10) :4772478.
[6 ] He C ,Li S ,Liu H , et al. J Chromatogr A [J ] ,2005 ,1082 : 1432149.
[7 ] Li S ,He C ,Liu H , et al. J Chromatogr B [J ] ,2005 ,826 :582
62. [8 ] 刘庆芬 ,胡 雪 生 , 王 玉 红 , 等. 科 学 通 报 [J ] , 2005 , 50 :
7562759. [9 ] 邓凡政 ,郭东方. 分析化学[J ] ,2006 ,34 :145121453.
合成线路见下式 。
呋喃妥因的合成新工艺
戚雪勇1 , 吴修艮2
(1. 江苏大学药学院 江苏 镇江 212001 ; 2. 利君集团镇江制药有限责任公司 ,江苏 镇江 212001)
呋喃妥因 (1) 英文通用名为 Nitrofurantoin ,化学 名为 12[ [ ( 52nitro222furanyl ) methylene ] amino ]22 , 42 imidazolidinedione 。美 国 Norwich Eaton 制 药 公 司 研 发 ,1953 年在美国上市 ,是硝基呋喃类抗菌药物 ,主 要用于肾炎 、肾盂炎 、膀胱炎 、尿道炎等 。该药目前 生产方法主要有二种 ,方法一[1] 是以 52硝基糠醛缩 二乙酸酯和 12氨基海因盐酸盐缩合而制得 。该方法 制备 52硝基糠醛缩二乙酸酯时对糠醛的醛基先用醋 酐进行保护 ,需用大量醋酐 ,且有较多氮氧化物气体 产生 。目前国内均采用此路线生产 。方法二[2] 是用
[7 ] Chen F E , Liu J D , Fu H P , et al. Tetrabutylammonium peroxydisulfate in organic synthesis ; VII. A facile and efficient method for the regeneration of carbonyl compounds from semicarbazones by tetrabutylammonium peroxydisulfate [J ] . Synthetic Communications ,2000 ,30 (13) :229522299.
[2 ] Gutowski K E ,Broker G A ,Willauer H D , et al. J Am Chem Soc[J ] ,2003 ,125 :663226633.
[3 ] 刘术军 ,离子液体 —盐 —水新型双水相体系的液液相 平衡及其应用[D ] . 辽宁大学硕士学位论文 ,200525.
62溴222甲氧 基萘浓度Π%
90. 7 93. 0 98. 3
由上表中数据可知 ,在还原反应过程 ,用锌粉作 还原剂反应最完全 ,跟踪分析未见有未反应的二溴 物 ,而用铁粉和锡粒作还原剂 ,不论条件如何改变 , 均有少量未反应的二溴物存在 ,这与它们的金属活 动性顺序相一致 :锌 > 铁 > 锡 。 2. 4 产品精制处理方法讨论
目标产物 1 的后处理过程 ,文献[8] 报道用环己 烷重结晶 ,本研究曾尝试用此方法精制 ,但效果不 好 ,精制收率只有 60 % ,而在母液中产品含量仍高 达 52 %( HPLC) ,损失较大 ,因此改用硅胶柱层析提 纯 ,收率高达 95 %以上 。 3 结论
以 22萘酚为起始原料 ,经过溴化 、还原和甲基化 或先经过甲基化 ,再溴化还原两条路线制得 62溴222 甲氧基萘 , 最后经格氏反应制得 62甲氧基222萘甲 醛 ,产品经硅胶柱层析提纯 ,收率高 (总收率达 67 % ,比文献值[8] 提高近 10 %) ,反应条件温和 ,操作 简便 ,适宜工业化生产 。目标产物用 IR ,1 H NMR 表 征 ,验证结构正确 。
通过对混酸浓度的调整 ,制得呋喃妥因符合中
国药典 2005 年版标准 。但文献[2] 未报道品质情况 , 故收率无法比较 。
参考文献 :
[1 ] Hayes KJ . US : 2 610 181[ P] , 1952209209. [2 ] Michels J G. US :2 898 335[ P] , 1959208204.
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第4期
化 学 世 界
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杂质增多 ,为此 ,将甲基化后粗品投入到 5 % (质量 分数) 的 NaOH 溶液中 ,加热至回流 ,最后低温抽滤 , 可得到纯度高的甲基化产品 。
表 1 β2甲氧基萘的溴化反应
反应时间Πmin
β2甲氧基萘 浓度Π%
1 ,62二溴222甲氧 基萘浓度Π%
10
5. 0
93. 5
20
1. 5
96. 8
30
0. 1
98. 2
40
0. 1
98. 3
2. 3 不同还原剂对反应的影响 文献[4] 中 ,62溴222萘酚 2 的合成用锡作还原剂 ,
文献[8] 中 62溴222甲氧基萘 4 的合成用铁作还原剂 , 在此均改为用还原活性更强的锌粉作还原剂 ,收率 大大提高 。本研究为了还原除去中间体 1 位的溴 , 在相同条件下 ,分别用金属锡 、铁和锌作还原剂进行 实验研究 ,具体见表 2 、表 3 。
表 2 不同还原剂对 62溴222萘酚合成反应的影响
催化剂类型
1 ,62二溴22Fra Baidu bibliotek甲氧 基萘浓度Π%
62溴222萘酚 浓度Π%
锡粒
3. 9
92. 2
铁粉
0. 02
97. 5
锌粉
0. 0
97. 6
表 3 不同还原剂对 62溴222甲氧基萘合成反应的影响
催化剂类型
锡粒 铁粉 锌粉
1 ,62二溴222甲氧 基萘浓度Π% 8. 2 4. 4 0. 0
[4 ] Matsunaga Nobuyuki , Kaku Tomohiro , Ojida Akio , et al. Bibliographic information C17 , 202lyase inhibitors. Part 2 : Design , synthesis and structure2activity relationships of (22 naphthylmethyl )21 H2imidazoles as novel C17 , 202lyase inhibitors[J ] . Bioorganic & Medicinal Chemistry , 2004 , 12 (16) :431324336.
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化 学 世 界
2007 年
双水相体系相比 ,离子液体双水相体系分相时间短 、 粘度低 、萃取过程不易乳化且离子液体可以回收利 用等优点 ,这些优点刚好克服了传统双水相体系的 缺点 ,因此离子液体双水相在生物分离工程中具有 广阔的应用前景 。但是离子液体双水相研究还处于 刚刚起步阶段 ,许多问题还有待于进一步解决 。如 溶质在离子液体双水相体系中的分配机理 ,溶质的 分配模型 ,寻找更为廉价温和的离子液体双水相体 系 ,离子液体双水相体系与其它分析技术的结合 ,离 子液体和被萃取物的高效回收利用等 ,所有这些问 题都有待于进一步解决 。
主要参考文献 :
[1 ] Dupont J , Consorti C S , Suarez P A Z , et al. In Organic Syntheses[M] . Hegedus L S , Ed. ,John Wiley : Chichester , 2002 ,Vol79 ,236.