医用生物材料抗凝血性能改善方法探讨

摘要：本文主要介绍了医用高分子材料的凝血现象的原理，并介绍了材料结构的选择与表面修饰处理对医用高分子材料抗凝血性能的提高的研究。

关键词：医用高分子；抗凝血性能；材料结构；表面修饰
医用高分子材料（biomedical polymeric materials，polymeric biomaterials），是和医学、生物学发展有关的高分子材料的总称，是以医用为目的，用于和活体组织接触，具有诊断、治疗或替换机体中组织、器官或增进其功能的无生命高分子材料。

随着医用高分子材料的开发研究，从20世纪70年代以来，高分子科学家和医学家积极开展合作研究，医用天然高分子材料(纤维素、明胶、甲壳素等)及医用合成高分子材料(聚乙烯醇、胶原等)越来越多用于外科手术中。

医用高分子材料研发过程中遇到的一个巨大难题是材料的问题——凝血。

1.凝血现象的产生原理
凝血现象是血液在高分子材料表面上的凝固是材料与血液相互作用的结果。

当血液在以内皮细胞为内壁的血管中正常流动时，一般不出现凝血现象。

当高分子材料植入体内与血液相接触时，
血液的流动状态和血管壁状态都发生了变化，材料被生物体作为异物而识别，二者界面在发生了一系列复杂的相互作用后，在1-2min之内就会在材料表面产生凝血现象，其产生于血浆蛋白质、凝血因子、血小板等多种血液成分有关，主要通过以下两种途径：
（l）激活凝血因子（主要是内源性凝血因子），从而实现为蛋白原变成不溶性纤维蛋白，最后形成红血栓。

(2)材料与血液接触，在其表面立即粘附血浆蛋白，进而激活血小板，形成白血栓。

这两个过程的发生都来自吸附在异物表面的血浆蛋白质层的诱发。

现在医学的发展，越来越多的高分子材料用于人工脏器植入人体后，其必然要长时间与体内的血液接触。

因此，医用高分子对血液的相容性是所有性能中最重要的。

高分子材料的血液相容性问题是一个十分活跃的研究课题，但至今尚未制得一种能完全抗血栓的高分子材料。

这一问题的彻底解决，还有待于各国科学家的共同努力
2提高医用高分子材料的两条路径
一般来说，提高医用高分子材料的抗凝血性，一般从材料的选择和对其表面的处理两部分来研究。

2.1高分子材料的选择
医用高分子材料与血液接触虽然产生凝血，但是，并非所有的材料产生凝血程度以及形成凝血的时间都是一样的。

因此，进一步研究高分子材料的结构与抗凝血性能之间的关系也是一个提高其抗凝血性能的一条可选择的路径。

2.1.1高分子材料的结构的选择
它是研究、合成、制备血液相容性材料的基础。

其中，材料的含水结构、表面电荷、表面张力与界面自由能、亲水性与疏水性以及微相分离结构等因素与材料表面的抗凝血性能有着重要关系。

Bruck提出要使医用高分子材料具有优异的抗凝血性，很重要的一点就是材料的表面应有很高的含水量，而且其水分子必须有一定的结构化[1]。

一般认为，水凝胶与血液的相容性，与其交联密度、亲水性基团数量等因素有关。

含亲水基团太多的聚合物，往往抗凝血性能反而不好。

因为水凝胶表面不仅对血小板粘附能力小，而且对蛋白质和其他细胞的吸附能力均较弱。

在流动的血液中，聚合物的亲水基团会不断地由于被吸附的成分被“冲走”而重新暴露出来，形成永不惰化的活性表面，使血液中血小板不断受到损坏。

研究认为，抗凝血性能较好的水凝胶，其含水率应维持在65％～7 5％
Sawyer提出了抗凝血材料的表面应带有一定负电荷的假说[2]，人体血浆中的纤维蛋白原以及其他成分带有负电荷，因此可能由于静电斥力作用而具有好的血液相容性。

Han等[3]在PEG末端接上一个具有类肝素活性的阴离子磺酸基团，研
究表明因此，对带适当负电荷的材料表面，血小板难于粘附，有利于材料的抗凝血性能。

但也有实验事实表明，血小板中的凝血因子在负电荷表面容易活化。

因此，若电荷密度太大，容易损伤血小板，反而造成凝血。

Lyman研究各种医用高分子材料的表面自由能或临界表面张力CST(critical Surface：tention，临界表面张力)，与血液凝固之间的关系，发现表面自由能低的材料，血小板豁附较少，而对于亲疏水性的医用高分子材料，当亲疏水性比例达到一定平衡时，显示出良好的抗凝血性。

他提出了降低材料表面CST，可以提高其血液相容性假说[4]。

另一方面，Lyman等则提出，作为抗凝血材料，其表面的色散力和极性力必须均衡。

Lampert提出血液的凝固时间与材料表面的润湿性成反比的看法，即所谓的Lampert规则[5]。

Imai认为材料具有0.1~0.2程度的微不均匀结构能抑制血栓形成[6],即具有微相分离结构的高分子材料可能具有较好的抗凝血性。

1984年，我国学者林思聪提出了维持正常构象的假说[7, 8]。

他的假说认为，首先，作为抗凝血性材料，当它和血液接触时，其表面结构应能维持这些生物大分子的正常构象。

同时，作为抗凝血医用高分子材料，其表面分子的结构应能减轻或消除这三种力对血浆蛋白质正常构象的影响。

而且，
在分子结构上，抗凝血性材料(乃至血液相容性材料)的表面应为这样的支链所覆盖。

这种支链是水(血)容性的、生物惰性的、并具有足够的链长而能在血液相中漂动。

也就是说，材料的抗凝血性应是高分子链结构的一种特征。

此假说对于材料生物相容性的提高、生物大分子的固定乃至生命物质与材料之间的结合等都有其指导意义。

2.1.2高分子材料与抗凝血添加剂物理共混的改进
在对医用高分子中加入少量的含有抗凝血成分的聚合物进行共混，就可以得到性能较好的抗凝血材料。

抗凝血添加剂多为两亲的共聚物，进入基材本体后，为了减少界面自由能，有在基材表面富集的趋向。

Ishihar[9]等合成了MPC-甲基丙烯酸正丁酷和MPC-甲基丙烯酸正十二烷基酷的共聚物，将其与聚矾共混，提高聚矾血液渗析膜的血液相容性。

研究表明，加入少量(l%wt)的添加剂就可以显著提高聚矾的血液相容性，并且共混膜在37℃的水中浸7天，添加剂的流失也比较少。

他们还合成了MPC-甲基丙烯酸异戊醋和MPC-甲基丙烯酸环己酷的共聚物，将其加入SPU基材中，在很大程度上抑制了血小板粘附和蛋白质的吸附[10]。

从以上假说可以看出，由于材料结构与抗凝血性的关系复杂，许多问题有待阐明，迄今为止，己知材料表面的化学组成、结构、形态、相分离程度、表面自由能、亲疏水平衡及表面所带电荷等都不同程度影响材料的抗凝血性。

在人们
的不断探索性研究中，有关材料表面结构性质与抗凝血性之间的关系将进一步揭示和得到证实。

2.2医用高分子材料的表面修饰处理
凝血过程中，两个值得注意的现象是血小板的粘附和蛋白质的吸附。

二者与材料表面的性质密切相关，且对血栓形成起着极其主要的作用，因此材料表面修饰是材料改性的最直接方法。

作为植入体的人工器官容易被人体系统示作异物，因而产生各种排斥反应。

随着对生医用高分子材料与生物体相互作用认识的逐渐深入，尤其是对分子水平上的信息传递与识别的逐渐了解，设计和制备出具有类似与生物体表面结构并能够避免被体系识别为异物的人工器官的研究正在发展。

通常将这类工作称为表面修饰，进行表面修饰主要有以下两种方法：
2.2.1涂布白蛋白涂层
材料与血液接触时首先是在材料表面吸附血浆蛋白，在被吸附的三种血浆蛋白(白蛋白、球蛋白和纤维蛋白原)中，白蛋白不参与血液凝结及血小板的黏附作用，而且白蛋白会吸附在材料表面从而形成很薄的白蛋白惰性隔离层，有效地抑制了凝血反应的发生。

因此，可在材料表面涂覆白蛋白来提高材料的血液相容性。

白蛋白在材料表面的结合状态是白蛋白可否发生作用的关键。

物理吸附法获得的白蛋白涂层结合力较差，在与血
液接触中易于其它蛋白质发生交换作用，从而使抗凝血性能逐渐下降。

用共价接枝方法能使材料表面形成的白蛋白层与基体有很高的结合能力。

采用此法，材料表面血小板的黏附量下降3个数量级，甚至可以达到无血小板黏附，而且材料表面共价接接的白蛋白的稳定性远大于物理吸附的百蛋白。

还可以通过改善材料表面结构，使材料选择性地吸附白蛋白的方法来提高材料的血液相容性。

用的较多的具有选择性吸附白蛋白功能的基团或物质是十八烷基(C18)[11]和一种三氮杂苯类活性染料Cibacron Blue F3G-A[12]。

中国科学院上海冶金研究所离子束实验室通过对材料进行热解碳的氮离子注入处理，也明显地改善了材料表面对白蛋白的吸附，并采用卢瑟福背散射、X射线衍射和拉曼光谱法对样品的成分和结构进行分析，结果表明：样品在热解碳经氮离子注入后，表面会吸附较多的白蛋白、较少的纤维蛋白原，具有良好的抗凝血性能[13]。

此外，还有研究表明表面涂附一层血清蛋白，也能够显著的减少血小板的粘附和活化，提高材料的抗凝血性能。

2.2.2表面接枝改性
医用高分子材料的表面接枝改性，是提高医用高分子材料抗凝血性的一个重要途径，是指在其它性能都合适的材料表面上构建特定的分子结构，使材料具有或提高抗凝血性能。

有关医用高分子材料表面接枝的研究主要集中在两个方面：一是接枝方法的研究，即寻找材料表面的活性点和有效且简单的接枝方法；二是可改善材料抗凝血性的被接枝单体的选择或设计。

用医用高分子材料的表面接枝改性提高血液相溶性，实际上是通过接枝的单体来实现的。

用于医用高分子材料表面接枝的方法主要有化学试剂法，偶联剂法，等离子体法，紫外光照射法，电子束法，高能辐射法，臭氧活化法等等。

目前，抗凝血性较好的医用高分子材料主要有三种：表面构建聚氧乙烯链结构类的材料，表面肝素化材料和聚磷酞胆碱类材料。

3.前景展望
至今为止，尚无一种医用高分子材料具有完全抗凝血的性能。

许多人工脏器的植换手术就是因为无法解决凝血问题而归于失败。

因此，尽快解决医用高分子材料的抗凝血性问题，巳成为医用高分子材料发展的一个关键性问题。

随着材料结构及抗凝血性能的关系与表面抗凝血性能修饰的研究，具有高抗凝血性能的材料有发明，及新的表面处理的方面的出现，将对医用高分子材料的的广泛应用注入强大动力。

目前看来，通过在合成的适宜的医用高分子材料表面进行涂覆抗凝血涂层的方法，拥有方便，快速，也是最具有广阔的应用前景。

参考文献
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