1型神经纤维瘤病相关肿瘤的诊疗进展(综述)

1型神经纤维瘤病是相对常见的遗传性疾病，患者易发生良、恶性肿瘤。近期Lancet Neurology杂志发表综述，回顾了1型神经纤维瘤病相关肿瘤的临床表现、诊断以及多学科的治疗策略。

1型神经纤维瘤病（Neurofibromatosis type 1，NF1）是相对较为常见的遗传病；不分性别或种族，则全球的发病率为1/2500~1/3000。NF1型患者易发生中枢和周围神经系统的良、恶性肿瘤、以及其它部位的恶性病变。与NF1相关的肿瘤常见的包括：视觉通路的神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、恶性周围神经鞘瘤、胃肠道间质瘤、乳腺癌、白血病、嗜铬细胞瘤、十二指肠类癌瘤和横纹肌肉瘤（表）。

表1. NF1儿童和成人患者不同肿瘤的终生风险

1882年Frederich von Recklinghausen首次描述了NF 1，1987年NIH发表了正式的诊断标准（表2）。本篇综述将回顾NF1良、恶性肿瘤的特征，着重于肿瘤的诊断策略、监测和治疗。此外，本文还根据临床前药物研发的结果，强调了未来治疗的方向，评价了NF1相关恶性疾病基因工程小鼠模型的研究，最后探讨了NF1患者的临床试验。

表2. NIH NF1的诊断标准

一、遗传学和遗传检测

NF1为常染色体显性遗传病，由NF1 肿瘤抑制基因的生殖系突变所致。NF1基因位于第17染色体长臂17q11.2，编码分子量为220 kDa的胞浆蛋白——神经纤维素蛋白（neurofibromin），该蛋白的部分作用为负向调控Ras原癌基因，而Ras是调控细胞生长的重要信号分子。基因突变的患者，体内每个细胞都含有一个突变无功能的NF1拷贝和一个功能正常的NF1拷贝。

尽管此病的许多临床特征从患者出生后就很明显，但形成肿瘤却需要某些细胞获得性NF1变异，完全丧失基因功能。

约有50%的NF1患者并无家族史，，此病为自发性基因突变。随着基因检测技术的发展，基因型-表现型的关系已经大量被研究。譬如，NF1基因微缺失的患者表现型更为严重，易在早年就出现神经纤维瘤、平均IQ较低、面部特征异常、发生恶性周围神经鞘瘤的风险增加。目前，NF1的诊断多采用临床标准，NF1基因检测只用于临床表现罕见或做生育决策之时。

二、非恶性的临床特征

1. 色素异常

NF1的早期临床表现为咖啡牛奶斑，常在出生后2年内出现（图1）。多于5个皮肤咖啡牛奶斑（直径青春期前>0.5 cm或青春期后>1.5 cm），是NF1的诊断标准之一。这些皮损非恶性，日晒后变深，随着年龄的增长而变浅。对影响生活治疗的咖啡牛奶斑，可采用皮肤遮盖疗法。

腋窝和腹股沟雀斑是NF1另一个常见的临床特征，常在咖啡牛奶斑出现后，患者5~8岁时被发现；这些色素的异常是儿童患者次要的诊断性特征，也可见于皮褶处（如颈部和女性的双乳下方）。

Lisch结节是虹膜良性的黑色素细胞错构瘤，常于儿童5~10岁时被发现，几乎所有的NF1成人患者均有Lisch结节。裂隙灯最适宜于检查这些色素性皮损，Lisch结节并不损害视力或导致医疗问题。

图1. 一名24岁女性NF1患者的咖啡牛奶斑，该患者已在幼年时被确诊。

2. 神经纤维瘤

神经纤维瘤是良性的Schwann细胞瘤，不仅由瘤性的Schwann细胞组成，还包含有非瘤性的纤维母细胞、肥大细胞、巨噬细胞、内皮细胞、周细胞和神经周围细胞。神经纤维瘤有四种亚型：皮肤型、皮下型、结节型或弥散性丛状、脊髓型。

皮内神经纤维瘤出现在儿童期的晚期或青春期的早期，不会恶变；由于该肿瘤与肥大细胞富集相关，可引起局部瘙痒。若患者有成百数千皮内神经纤维瘤可导致严重不适感或毁容，此时可行外科整形手术切除。脊髓型神经纤维瘤可见于单个或多个神经根，患者存在感觉和运动障碍。

尽管神经纤维瘤常见于皮肤，表现为皮下、皮内或外生性肿块，但也可位于体内深部。NF1患者随着年龄的增长，神经纤维瘤越来越多；一些患者可能有许多的神经纤维瘤在深部而无临床症状，这些患者的肿瘤应该根据症状（如疼痛或功能缺损）和风险-受益分析评估进行切除。

3. 丛状神经纤维瘤

NF1患者约有30%~50%有丛状神经纤维瘤，典型者在出生后出现，在青春期和成年早期可持续增长（图2），多数患者的丛状神经纤维瘤在10岁内增长最为显著。与皮肤型神经纤维瘤不同，丛状神经纤维瘤起自多个神经束膜，可沿着神经的长轴生长，还可延伸至周围的结构，导致剧痛和骨骼的破坏；最重要的是，丛状神经纤维瘤具有恶性变的风险。尽管对有症状的病灶进展手术切除是最佳的治疗选择，但有时在技术上无法做到。

图2. 冠状位MRI显示，一名8岁NF1男孩体内的丛状神经纤维瘤（星号）。

丛状神经纤维瘤可采用化学疗法。在最近一项1期临床试验，评估了30名丛状神经纤维瘤患者采用聚乙二醇干扰素-α-2b（抗病毒细胞因子疗法）的疗效，这些患者在招募时均显示病情有放射学进展，治疗后疼痛减轻（11/16名患者）、肿瘤体积减小（11/13）以及稳定（3/4）。相似的，另一项2期临床试验采用伊马替尼（酪氨酸抑制剂）治疗后，17%丛状神经纤维瘤患者的肿瘤体积，至少减小了20%。

目前一些研究正在验证生物靶向治疗的效果，包括哺乳动物雷帕霉素（mTOR）靶蛋白抑制剂和丝裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）抑制剂。

4. 骨骼畸形

NF1患者可出现骨骼异常，包括骨质减少、脊椎侧弯、蝶骨翼发育不良、先天性胫骨发育不良和假关节（图3）。更甚，患者生存时间比预期寿命减短，常有骨密度下降。在一项基于注册登记的NF1研究中，年逾40岁的患者骨折风险约增加了5倍；而在低于16岁的儿童中，该风险约增加了3倍。

此类患者必须改变生活方式，诸如增加运动锻炼、补充钙或维生素D等，有报道NF1患者维生素D水平较低。一项回顾性研究表明，与未补充维生素D的患者相比，维生素D水平维持在30 μg/L以上的NF1患者，其骨密度丧失的程度显著减小。尽管该研究提示所有的成人患者都应做维生素D缺乏的筛查，及时补充维生素D，但仍然需要做前瞻性研究。