1型神经纤维瘤病相关肿瘤的诊疗进展(综述)

1型神经纤维瘤病是相对常见的遗传性疾病，患者易发生良、恶性肿瘤。

近期Lancet Neurology杂志发表综述，回顾了1型神经纤维瘤病相关肿瘤的临床表现、诊断以及多学科的治疗策略。

1型神经纤维瘤病（Neurofibromatosis type 1，NF1）是相对较为常见的遗传病；不分性别或种族，则全球的发病率为1/2500~1/3000。

NF1型患者易发生中枢和周围神经系统的良、恶性肿瘤、以及其它部位的恶性病变。

与NF1相关的肿瘤常见的包括：视觉通路的神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、恶性周围神经鞘瘤、胃肠道间质瘤、乳腺癌、白血病、嗜铬细胞瘤、十二指肠类癌瘤和横纹肌肉瘤（表）。

表1. NF1儿童和成人患者不同肿瘤的终生风险1882年Frederich von Recklinghausen首次描述了NF 1，1987年NIH发表了正式的诊断标准（表2）。

本篇综述将回顾NF1良、恶性肿瘤的特征，着重于肿瘤的诊断策略、监测和治疗。

此外，本文还根据临床前药物研发的结果，强调了未来治疗的方向，评价了NF1相关恶性疾病基因工程小鼠模型的研究，最后探讨了NF1患者的临床试验。

表2. NIH NF1的诊断标准一、遗传学和遗传检测NF1为常染色体显性遗传病，由NF1 肿瘤抑制基因的生殖系突变所致。

NF1基因位于第17染色体长臂17q11.2，编码分子量为220 kDa的胞浆蛋白——神经纤维素蛋白（neurofibromin），该蛋白的部分作用为负向调控Ras原癌基因，而Ras是调控细胞生长的重要信号分子。

基因突变的患者，体内每个细胞都含有一个突变无功能的NF1拷贝和一个功能正常的NF1拷贝。

尽管此病的许多临床特征从患者出生后就很明显，但形成肿瘤却需要某些细胞获得性NF1变异，完全丧失基因功能。

约有50%的NF1患者并无家族史，，此病为自发性基因突变。

随着基因检测技术的发展，基因型-表现型的关系已经大量被研究。

譬如，NF1基因微缺失的患者表现型更为严重，易在早年就出现神经纤维瘤、平均IQ较低、面部特征异常、发生恶性周围神经鞘瘤的风险增加。

目前，NF1的诊断多采用临床标准，NF1基因检测只用于临床表现罕见或做生育决策之时。

二、非恶性的临床特征1. 色素异常NF1的早期临床表现为咖啡牛奶斑，常在出生后2年内出现（图1）。

多于5个皮肤咖啡牛奶斑（直径青春期前>0.5 cm或青春期后>1.5 cm），是NF1的诊断标准之一。

这些皮损非恶性，日晒后变深，随着年龄的增长而变浅。

对影响生活治疗的咖啡牛奶斑，可采用皮肤遮盖疗法。

腋窝和腹股沟雀斑是NF1另一个常见的临床特征，常在咖啡牛奶斑出现后，患者5~8岁时被发现；这些色素的异常是儿童患者次要的诊断性特征，也可见于皮褶处（如颈部和女性的双乳下方）。

Lisch结节是虹膜良性的黑色素细胞错构瘤，常于儿童5~10岁时被发现，几乎所有的NF1成人患者均有Lisch结节。

裂隙灯最适宜于检查这些色素性皮损，Lisch结节并不损害视力或导致医疗问题。

图1. 一名24岁女性NF1患者的咖啡牛奶斑，该患者已在幼年时被确诊。

2. 神经纤维瘤神经纤维瘤是良性的Schwann细胞瘤，不仅由瘤性的Schwann细胞组成，还包含有非瘤性的纤维母细胞、肥大细胞、巨噬细胞、内皮细胞、周细胞和神经周围细胞。

神经纤维瘤有四种亚型：皮肤型、皮下型、结节型或弥散性丛状、脊髓型。

皮内神经纤维瘤出现在儿童期的晚期或青春期的早期，不会恶变；由于该肿瘤与肥大细胞富集相关，可引起局部瘙痒。

若患者有成百数千皮内神经纤维瘤可导致严重不适感或毁容，此时可行外科整形手术切除。

脊髓型神经纤维瘤可见于单个或多个神经根，患者存在感觉和运动障碍。

尽管神经纤维瘤常见于皮肤，表现为皮下、皮内或外生性肿块，但也可位于体内深部。

NF1患者随着年龄的增长，神经纤维瘤越来越多；一些患者可能有许多的神经纤维瘤在深部而无临床症状，这些患者的肿瘤应该根据症状（如疼痛或功能缺损）和风险-受益分析评估进行切除。

3. 丛状神经纤维瘤NF1患者约有30%~50%有丛状神经纤维瘤，典型者在出生后出现，在青春期和成年早期可持续增长（图2），多数患者的丛状神经纤维瘤在10岁内增长最为显著。

与皮肤型神经纤维瘤不同，丛状神经纤维瘤起自多个神经束膜，可沿着神经的长轴生长，还可延伸至周围的结构，导致剧痛和骨骼的破坏；最重要的是，丛状神经纤维瘤具有恶性变的风险。

尽管对有症状的病灶进展手术切除是最佳的治疗选择，但有时在技术上无法做到。

图2. 冠状位MRI显示，一名8岁NF1男孩体内的丛状神经纤维瘤（星号）。

丛状神经纤维瘤可采用化学疗法。

在最近一项1期临床试验，评估了30名丛状神经纤维瘤患者采用聚乙二醇干扰素-α-2b（抗病毒细胞因子疗法）的疗效，这些患者在招募时均显示病情有放射学进展，治疗后疼痛减轻（11/16名患者）、肿瘤体积减小（11/13）以及稳定（3/4）。

相似的，另一项2期临床试验采用伊马替尼（酪氨酸抑制剂）治疗后，17%丛状神经纤维瘤患者的肿瘤体积，至少减小了20%。

目前一些研究正在验证生物靶向治疗的效果，包括哺乳动物雷帕霉素（mTOR）靶蛋白抑制剂和丝裂原活化蛋白激酶激酶（MEK）抑制剂。

4. 骨骼畸形NF1患者可出现骨骼异常，包括骨质减少、脊椎侧弯、蝶骨翼发育不良、先天性胫骨发育不良和假关节（图3）。

更甚，患者生存时间比预期寿命减短，常有骨密度下降。

在一项基于注册登记的NF1研究中，年逾40岁的患者骨折风险约增加了5倍；而在低于16岁的儿童中，该风险约增加了3倍。

此类患者必须改变生活方式，诸如增加运动锻炼、补充钙或维生素D等，有报道NF1患者维生素D水平较低。

一项回顾性研究表明，与未补充维生素D的患者相比，维生素D水平维持在30 μg/L以上的NF1患者，其骨密度丧失的程度显著减小。

尽管该研究提示所有的成人患者都应做维生素D缺乏的筛查，及时补充维生素D，但仍然需要做前瞻性研究。

图3. NF1患者X线平片示骨骼异常：（A）一名11岁女孩，营养不良性脊柱侧弯；（B）一名10月大女婴，胫骨弯曲；（C）一名9月大女婴，胫骨假关节；（D）一名9岁男孩，髓内棒植入后形成胫骨假关节。

脊柱侧弯可影响10%~26% NF1患者，因此儿童期和青春期早期应每年做脊柱检查。

弧度较小的患者可采用支具治疗；但重症患者需要手术稳定脊柱和胸壁的畸形，最小化对胸壁的紧缩限制力，保留肺功能。

纵向可延长的肋骨钛合金假体可用于减小畸形对肺的限制力，在临床试验中显示出潜力。

一些营养不良性脊柱侧弯的NF1患者，弯曲弧度较大，手术的满意度差于弧度较小的患者。

蝶骨翼发育不良常表现为单侧骨缺损累及眶板和额骨。

蝶骨翼变薄或缺如，有时可能与眼眶周围丛状神经纤维瘤有关，但也可为孤立性的骨畸形。

这些缺损常见于无症状性的患者，体格检查可见患者双眼不对称、眼球突出或凹陷。

先天性胫骨发育不良常表现为下肢前外侧完全，X线平片上骨皮质变薄。

如若婴儿出现下肢弯曲，则应迅速做X线检查。

重复性骨折且不能愈合，可引起假关节形成，某些病例则需截肢，因此需要尽早转诊至儿骨科医师处治疗，避免不良结局。

5. 心血管系统的异常NF1患者可有多种心血管系统的异常，如先天性心脏病、血管病变和高血压。

超声心动图显示，27%NF1患者存在心血管异常，其中肺动脉狭窄占50%。

由于症状出现时才去就诊，因此这一异常的发生率远远被低估。

所有NF1儿童患者都应做心脏检查，有心脏杂音的患者应进一步求诊于小儿心内科。

NF1相关的血管病变包括肾动脉和脑动脉狭窄、主动脉缩窄和动静脉畸形，这些异常的发病机制、临床谱及自然进程尚不明，但NF1基因功能的受损引起血管内皮细胞增殖和生长加快。

血管病变可累及动脉系统，导致脑血管疾病（如血管狭窄或扩张、动脉瘤或烟雾病）或肾动脉狭窄。

NF1患者如若出现一个新的神经功能缺损，则应怀疑为脑血管病和脑肿瘤。

此外，任何患者存在无法解释的高血压时，应进行肾动脉狭窄的评估。

实验室检查（血清肌酐和电解质、血浆肾素和尿液分析）、影像学检查和血管造影十分重要。

尽管原发性高血压是NF1患者血压增高最为常见的病因，但其它的病因还可包括主动脉缩窄和嗜铬细胞瘤。

这些异常部分是先天性的，但是否出生时就存在血管狭窄并不明确，需要进一步的研究。

6. 神经认知功能缺损神经认知功能缺损是NF1患者最为常见的临床表现。

儿童患者应在早年做神经心理学筛查，学习障碍包括视空间和视运动功能缺损、语言障碍、精细和粗大运动的不足。

此外，还可存在注意力缺失过动症、自闭症谱系障碍、行为异常和心理问题。

NF1儿童患者可从多学科治疗中受益，多学科治疗指教育专家、儿童神经心理学家、物理治疗师、言语治疗师和作业治疗师共同努力，最大化患儿的能力，最优化患儿的学业和社会表现。

药物干预，如洛伐他汀、治疗注意力缺失过动症的药物（哌甲酯）等，可能对部分患儿有效。

三、神经系统肿瘤1. 视路和脑干的神经胶质瘤约有15%~20%NF1患者存在低分化胶质瘤，近80%出现在视觉通路，15%出现在脑干，罕见于小脑、皮质和皮质下区域。

视觉通路的胶质瘤（图4A）常见于低于7岁的NF1患儿。

这些肿瘤以WHO I级胶质瘤（称为毛细胞星形细胞瘤）为主，病理上与非NF1患者的自发性胶质瘤难以鉴别。

尽管许多视路胶质瘤无症状，但仍有半数可引起临床表现，最常见的为视力下降，一些患儿可出现性早熟。

图4. 低级别的胶质瘤。

（A）MRI显示一名4岁NF1男性患儿的左侧视神经胶质瘤（星号）。

（B）MRI显示一名9岁NF1男性患儿的脑干胶质瘤（星号）。

鉴于NF1患儿视路胶质瘤发生的频率，所有13岁以下的患儿都必须每年做眼动学检查；除非患儿不能完成眼科检查或无法做视敏度测量，否则不推荐做MRI筛查。

对于视胶质瘤的发现，目前推荐在第一年进行4次眼科和MRI检查，之后2~3年逐渐延长检查的间隔时间，倘若标准视觉评估中视敏度两条线检查下降（如Snellen图），则患儿需要转诊至儿科神经肿瘤专家进行治疗。

由于视路胶质瘤可引起永久的神经损伤，因此不适宜外科治疗。

多数有症状的患者，一线治疗为卡铂联合长春新碱化疗，其它联合化疗方案也有应用，但尚无随机试验支持化疗方案中何种药物更佳。

不推荐NF1患者做颅脑放疗，因为该群体易于发生二次恶性肿瘤、血管异常和神经心理学障碍。

除视路之外，脑干是NF1胶质瘤患者好发部位。

与视路肿瘤相似，脑干胶质瘤（图4B）常为毛细胞星形细胞瘤，但常出现在10岁左右。

患儿就诊时伴有颅内神经病变、嗜睡、步态不稳或头痛。

卡铂或长春新碱化疗常用来治疗临床进展性肿瘤以及患儿其它低级别的胶质瘤。

2. 胶质母细胞瘤根据一些病例报道和小型回顾性研究，NF1患者出现其它脑部肿瘤的风险至少增加了5倍，包括WHO IV级星形胶质细胞瘤（胶质母细胞瘤）。