视神经脊髓炎的相关研究进展

视神经脊髓炎的相关研究进展

作者单位：300060 天津市环湖医院

通讯作者：乔清

视神经脊髓炎是一种视神经和脊髓受累的自身免疫性脱髓鞘疾病。该病与多发性硬化的关系一直存在争议，随着水通道蛋白4的发现，它们属于两个独立疾病的观点，已渐被国内外学者认同。文章从病因、机制、病理学、免疫学、临床表现、诊断及治疗方面，对视神经脊髓炎近年来的相关研究做了一个简单的概述；并将其与多发性硬化进行鉴别，二者在免疫学、病理学、病程发展、临床表现、治疗、预后、流行病学等诸多方面存在差异。文章还重点介绍了水通道蛋白及其特异性抗体的发现、生物学作用，及其在疾病的早期诊断、鉴别诊断中的重要意义，对于上述大分子的研究不仅利于人们对视神经脊髓炎发病机制的理解，更为今后治疗方案的制定提供了新的方向。

标签：视神经脊髓炎；多发性硬化；水通道蛋白

视神经脊髓炎（neuromyelitis optica, NMO），又称Devic综合征、Devic病，是视神经和脊髓先后或同时受累的急性或亚急性脱髓鞘病变。本病属于自身免疫病，具有选择性、侵袭性损伤视神经和脊髓的特点，呈单相或“复发-缓解”多相病程，亚洲人居多。NMO与多发性硬化（multiple sclerosis，MS）的关系一直存在争议，随着水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）的发现，NMO被认为是一种离子通道病［1］，区别于MS。

1 病理学研究

NMO的典型病理学改变：脊髓中央坏死病灶，累及大部分灰质和部分白质，病灶以血管为中心，同时存在血管纤维变性，最终形成空洞［2］。病灶中少突胶质细胞丢失明显，广泛的巨噬细胞、小胶质细胞、B细胞浸润，管周有大量的免疫球蛋白（以IgM为主）的沉积和补体的活化。病灶内极少有髓鞘再生，病灶周围是髓鞘保留区［3］。

2 免疫学研究

脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）寡克隆带（oligoclonal bands, OBs）阳性率低且容易消失（转阴）；急性期、复发期脑脊液细胞数常≥50×106/L，蛋白增高，病情好转后细胞数、蛋白量很快减少［4］。Nakamura等在其研究的23例NMO 中仅发现2例IgG寡克隆带（+），且这2例NMO-IgG（+）；他们的共同点是病程较长，合并自身免疫病（MG重症肌无力、Sicca syndrome干燥综合征）——提示当长期处于自身免疫状态时可出现OBs（+），但这与NMO无直接关系。

Lennon等［4］在NMO患者的血清中发现了一种称为NMO-IgG的自身抗

体，作为NMO特异性的标志，其诊断美国人的NMO和日本人的视神经脊髓型MS（OSMS）的特异性分别达91%和100%（目前有学者认为西方的NMO就是东方的OSMS［4］）。NMO-IgG分布在病变的微血管和Virchow-Robin间隙以及软脑膜和软脑膜下。随后的研究［1,5,6］发现NMO-IgG能与构成血脑屏障的星形胶质细胞的一种蛋白质复合物——水通道蛋白4（AQP4）结合，即NMO-IgG 是抗水通道蛋白的自身抗体，从而提示NMO是一种自身免疫性通道病，并由此解释了NMO发生脑水肿的机制。越来越多的研究证实，NMO-IgG/AQP4-Ab在NMO的发病机制中发挥了重要作用；该抗体在NMO复发期的水平明显高于缓解期。近年来研究发现CD19+细胞的数量与AQP4-Ab相关，特别是在应用利妥昔单抗（Rituximab）的治疗过程中，二者平行变化［7］。

3 病因与机制

如前所述，在本病的发生发展中，免疫学因素（，如B细胞免疫缺陷、Th17细胞异常，起着至关重要的作用［8］；此外，尚与感染、遗传等因素相关。可能的诱因包括外伤、接种疫苗、药物反应、过劳或紧张、虫咬伤等。曾有学者怀疑NMO与线粒体DNA的多样性有关，但经研究没有支持性证据［9］。

目前比较公认的发病机制是，由于某种原因导致机体免疫异常，血清中出现循环AQP4-Ab，该抗体沉积于星形胶质细胞，并与其表面的AQP4蛋白结合，激发免疫复合物介导的自身免疫反应，引起星形胶质细胞足突的崩解，从而破坏血脑屏障；同时，由于AQP4蛋白缺失，使得血管源性水肿的吸收延迟，压迫神经组织，产生缺血性损伤，这种病变极易累及视神经和胸段脊髓（特别是中央灰质）等对缺血敏感的组织［3］。

4 临床表现

4.1 发病发病年龄5～60岁，多见于青壮年。约1/3患者有发热、头痛、肌肉痛、上呼吸道或胃肠道感染等前驱症状。

4.2 视神经炎急性或亚急性，多为单侧（65%～85%），可伴有眼痛，约40%病例进展为完全失明。有证据显示，对于仅有亚临床视觉障碍的脊髓炎病例（无症状，但有引起视觉异常的潜在因素），脊髓和视交叉均有病理学改变，故应归为NMO［10］。

4.3 脊髓炎急性或亚急性，约50%可致严重的偏瘫或全瘫。运动、感觉、括约肌症状较MS更为常见，且有明确的弥漫性脊髓病变表现，如部分/完全性脊髓炎、Brown-Sequard综合征、脊髓空洞症样综合征。Lhermitte征、强直痛性发作很常见，需要抗癫痫药物对症治疗。最终的颈髓病变可引起呼吸麻痹，导致死亡［10］。

4.4 病程NMO单相型可在数小时至数天内急速相继发生视神经炎和脊髓炎。复发型更常见，常在反复发作中视觉和肢体功能障碍累积加重。

5 诊断

2006年，Wingerchunk在1999年版NMO诊断标准的基础上，重新做了修订：（1）必要条件：视神经炎和急性脊髓炎；（2）支持条件（以下3项至少满足2项）：①脊髓MRI病灶长于3个椎体节段；②头颅MRI不符合MS的诊断标准；

③NMO-IgG血清学阳性。与旧版标准的85%敏感性和48%特异性相比，新版诊断标准的敏感性（94%）、特异性（96%）都大大提高。2007年，Wingerchunk 再次提出了NMO的早期诊断标准：（1）脊髓MRI的纵轴上有超过3个节段的弥漫的脊髓灰质和白质病灶，而脑MRI正常；（2）CSF中OB（-），但多形核细胞增多；（3）NMO-IgG血清学阳性。

近年提出的NMO-IgG——抗水通道蛋白4抗体［8，11］，对诊断本病有70%敏感性，而对NMO和NMO相关疾病（如复发性横断性脊髓炎和复发性视神经炎）几乎有100%特异性，广泛开展该项指标检测并长期随访有助于证实其应用价值。鉴于相似的临床或血清学（NMO-IgG均阳性）特点，近年来提出NMO 谱群疾病（Neuromyelitis optica spectrum disorders, NMOSDs）的概念［12,13］，包括NMO、复发性纵向弥漫性横贯性脊髓炎（longitudinally extensive transverse myelitis, r-LETM）、复发性视神经炎，将其作为一类疾病进行研究。

6 与MS的鉴别诊断

NMO和MS的比较，具体见表1［1, 3,14,15］。

表1 NMO和MS的比较

7 治疗

7.1 常规治疗国内外临床上一般使用的常规治疗，包括急性期的激素冲击或免疫球蛋白冲击治疗，或血浆置换疗法（plasma exchange, PE）；缓解期予小剂量激素配合硫唑嘌呤口服维持。由于干扰素（IFN）-β有使复发增多的风险，目前不主张用于NMO治疗。

7.1.1 激素甲基强的松龙，每日0.5～1 g静脉滴注，连续5～10 d，继之足量强的松口服并逐渐减量。研究证明，皮质类固醇在NMO急性期的有效率为80%；但有些患者可出现激素依赖，即停用或减量后复发。

7.1.2 免疫球蛋白2004年Bakker等报道2例长期用传统的类固醇激素加免疫抑制剂硫唑嘌呤治疗无效，仍反复发作并恶化的NMO患者，改用大剂量免疫球蛋白先冲击治疗5天，0.4 g/（d·kg），再每月一次0.4 g/（次·kg），2例患者无复发，且视神经和脊髓功能明显改善。

7.1.3 PE 利用NMO的自身免疫特性，主要用于对激素治疗无反应的病例［10］。有研究称，应用PE、淋巴细胞去除法治疗对激素、免疫球蛋白冲击无效