肿瘤的生物治疗-恶性肿瘤的免疫和基因治疗ppt课件
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• 病人： 高表达HER2的转移性乳腺癌病人 16例 • 方法： HER500冲击的自体APC 2108 to 5 109 ，
二周一次，共三次。 • 副作用：主要为寒战和发热，没有 ¾级的毒副反应 • 结果： 12个可评价的病人 1例PR • 结论： HER500冲击的自体DC使用安全，有一定
疗效，但效率仍不够高。
Edward Jenner
现代免疫学奠基人 牛痘的发明者(1796)
细胞免疫的基本概念
Tumor cell
为什么肿瘤细胞能够逃避 机体的免疫监控？
•肿瘤细胞合成免疫抑制因子 •癌细胞表面缺乏MHC II分子 •肿瘤细胞低表达MHC I分子 •由于缺乏第二信号导致免疫耐受 •机体的免疫监视功能低下(抗原递呈效率下降）
11 PD 总有效率 25.0%
R. P. Edwards,et al ASCO2003
肿瘤坏死因子
用法：100-400万单位，每周2-3次, 肌肉或局部注射 特点：野生型有严重的毒副作用
国内改构型已上市 联合化疗对肺癌和淋巴瘤可提高疗效 真正的临床应用价值还有待进一步评价。
单克隆抗体
• 又称之为生物导弹技术，通过补体系统和自然杀伤细胞起抗 肿瘤作用。
Trastuzumab
Herceptin
Breast cancer
1998
Gemtuzumab ozogamicin* Mylotarg Acute myelogenous leukemia (AML)
2000
Alemtuzumab Ibritumomab tiuxetan*
Campath Zevalin
• 单抗也可以与同位素或毒素耦联，通过靶向作用将放 射性同位素或细菌毒素聚集肿瘤组织内，达到抗肿瘤 目的。
美国FDA批准的单克隆抗体
MAb Name Rituximab
Trade Name Rituxan
Used to Treat:
Non-Hodgkin lymphoma
Approved in:
1997
Colorectal cancer
2001
2002 2003 2004 2004
过继免疫治疗
• Rosenberg八十年代首创了LAK细胞，TIL取自浸润淋巴 细胞
• 在LAK细胞的基础上得到进一步提高 • 迄今为止在临床上应用最为广泛的过继免疫治疗 特点： • 繁琐的制备过程和严重的副作用限制了临床上推广 • 治疗疗效有限 • CD3AK和CIK的问世没有产生新的局面 • 对恶性黑色素瘤、肾癌、癌性胸腹水的治疗效果比较好
Chronic lymphocytic leukemia (CLL)
Non-Hodgkin lymphoma
Tositumomab*
Bexxar
Non-Hodgkin lymphoma
Cetuximab
Erbitux
Colorectal cancer
Bevacizumab
Avastin
*conjugated monoclonal antibodies
M. A. Morse, ASCO 2003
细胞溶解物冲击的DC（I/II期临床）
• 病人：转移性肾癌 15例 • 方法：肿瘤细胞溶解物冲击的DC 3.95 106 淋巴结内注射 • 副作用：无明显的毒副作用 • 结果：7例进展，7例稳定，1例部分退缩 (14.4106 ) • 结论：肿瘤细胞溶解物冲击的DC，即使在有大负荷肿瘤时
肿瘤免疫反应
• 免疫系统能够识别肿瘤抗原并产生免疫反应。 • 体液免疫在肿瘤病人普遍存在，但不起主要作用。 • 细胞免疫:杀伤性T细胞(CD8+)
辅助性T细胞(CD4+) 。
免疫治疗的主要分类
• 非特异性主动免疫治疗
细胞因子（白介素2，干扰素，肿瘤坏死因子） 胞壁佳 短小棒状杆菌 卡介苗 高聚金葡素 单克隆抗体(美罗华、赫赛叮、西妥昔、贝伐） 过继免疫治疗(TIL细胞、CIK细胞、LAK细胞)
• 嵌合型单抗达到95％以上 人源化,减少了免疫原性
• 美罗华－治疗恶性淋巴瘤 • 赫赛汀－治疗乳癌，联合
化疗增强疗效
单克隆抗体
• 贝伐是针对VEGF的单克隆抗体,除了对肿瘤细胞的杀 伤作用外,还可以封闭血管内皮生长因子。
• 西妥昔是针对EGFR的单克隆抗体，抑制细胞信号传 导通路，通过补体和细胞依赖的免疫反应杀伤肿瘤
也有效，在大剂量使用时更有效，无毒副作用。
Marten A, et al. Cancer Immunol Immunother. 2002 ;51:637-44
需要树突状细胞，是获得有效免疫反应的关键。
树突状细胞
体内最强大抗原递呈细胞Leabharlann Baidu
树突状细胞的分离培养激活
血细胞分离 细胞培养
抗原冲击
细胞回输
树突状细胞对抗原的递呈
外源性蛋白 内源性蛋白
MHC II 途径 激活CD4＋ T细胞
MHC I 途径 激活CD8＋ T细胞
抗原冲击DC治疗乳腺癌（I/II期临床）
特异性主动免疫治疗－肿瘤疫苗
• 细胞瘤苗：最常采用转基因肿瘤制备； • 分子疫苗：单独的分子抗原性弱，需要佐剂； • 多肽疫苗： 8-10个氨基酸的多肽是T细胞识别的基础； • 重组蛋白疫苗：与细胞因子、毒素等重组形成融合蛋； • 病毒疫苗：用病毒作为载体进行蛋白的表达； • 树突状细胞疫苗：抗原需要被提呈并致敏原始T-淋巴细胞，
J. W. Kylstra, et al. ASCO2003
CEA病毒感染的DC（I期临床）
• 方法：表达CEA禽痘病毒感染的DC（5106）， 每周二 次，一个月一个疗程，1－3疗程
• 病例数：6个病人 • 副作用：没有明显的毒副作用 • 结果：一个病人CEA水平从46降低到6.8，并有锁骨上
淋巴结的部分退缩。5/6个病人外周血淋巴细胞 对CEA表达的载体有增殖反应。
白介素-2
用法：40-80万单位，每周2-3次, 皮下或局部注射 特点：对恶性黑色素瘤、肾癌有效
有效率大约在20%左右 对其它恶性肿瘤的治疗效果不明显。 局部应用比全身应用效果好。
腹腔灌注IL-2治疗卵巢癌（II期临床）
• 方法：IL-2 60万单位/m2 1/周 共十六周 • 病人：泰素、顺铂抗拒的卵巢癌病人31例 • 副作用：可耐受，无IL-2相关的3/4级毒性 • 结果：24 可评价病人中 4 CR, 2 PR, 7 SD,
二周一次，共三次。 • 副作用：主要为寒战和发热，没有 ¾级的毒副反应 • 结果： 12个可评价的病人 1例PR • 结论： HER500冲击的自体DC使用安全，有一定
疗效，但效率仍不够高。
Edward Jenner
现代免疫学奠基人 牛痘的发明者(1796)
细胞免疫的基本概念
Tumor cell
为什么肿瘤细胞能够逃避 机体的免疫监控？
•肿瘤细胞合成免疫抑制因子 •癌细胞表面缺乏MHC II分子 •肿瘤细胞低表达MHC I分子 •由于缺乏第二信号导致免疫耐受 •机体的免疫监视功能低下(抗原递呈效率下降）
11 PD 总有效率 25.0%
R. P. Edwards,et al ASCO2003
肿瘤坏死因子
用法：100-400万单位，每周2-3次, 肌肉或局部注射 特点：野生型有严重的毒副作用
国内改构型已上市 联合化疗对肺癌和淋巴瘤可提高疗效 真正的临床应用价值还有待进一步评价。
单克隆抗体
• 又称之为生物导弹技术，通过补体系统和自然杀伤细胞起抗 肿瘤作用。
Trastuzumab
Herceptin
Breast cancer
1998
Gemtuzumab ozogamicin* Mylotarg Acute myelogenous leukemia (AML)
2000
Alemtuzumab Ibritumomab tiuxetan*
Campath Zevalin
• 单抗也可以与同位素或毒素耦联，通过靶向作用将放 射性同位素或细菌毒素聚集肿瘤组织内，达到抗肿瘤 目的。
美国FDA批准的单克隆抗体
MAb Name Rituximab
Trade Name Rituxan
Used to Treat:
Non-Hodgkin lymphoma
Approved in:
1997
Colorectal cancer
2001
2002 2003 2004 2004
过继免疫治疗
• Rosenberg八十年代首创了LAK细胞，TIL取自浸润淋巴 细胞
• 在LAK细胞的基础上得到进一步提高 • 迄今为止在临床上应用最为广泛的过继免疫治疗 特点： • 繁琐的制备过程和严重的副作用限制了临床上推广 • 治疗疗效有限 • CD3AK和CIK的问世没有产生新的局面 • 对恶性黑色素瘤、肾癌、癌性胸腹水的治疗效果比较好
Chronic lymphocytic leukemia (CLL)
Non-Hodgkin lymphoma
Tositumomab*
Bexxar
Non-Hodgkin lymphoma
Cetuximab
Erbitux
Colorectal cancer
Bevacizumab
Avastin
*conjugated monoclonal antibodies
M. A. Morse, ASCO 2003
细胞溶解物冲击的DC（I/II期临床）
• 病人：转移性肾癌 15例 • 方法：肿瘤细胞溶解物冲击的DC 3.95 106 淋巴结内注射 • 副作用：无明显的毒副作用 • 结果：7例进展，7例稳定，1例部分退缩 (14.4106 ) • 结论：肿瘤细胞溶解物冲击的DC，即使在有大负荷肿瘤时
肿瘤免疫反应
• 免疫系统能够识别肿瘤抗原并产生免疫反应。 • 体液免疫在肿瘤病人普遍存在，但不起主要作用。 • 细胞免疫:杀伤性T细胞(CD8+)
辅助性T细胞(CD4+) 。
免疫治疗的主要分类
• 非特异性主动免疫治疗
细胞因子（白介素2，干扰素，肿瘤坏死因子） 胞壁佳 短小棒状杆菌 卡介苗 高聚金葡素 单克隆抗体(美罗华、赫赛叮、西妥昔、贝伐） 过继免疫治疗(TIL细胞、CIK细胞、LAK细胞)
• 嵌合型单抗达到95％以上 人源化,减少了免疫原性
• 美罗华－治疗恶性淋巴瘤 • 赫赛汀－治疗乳癌，联合
化疗增强疗效
单克隆抗体
• 贝伐是针对VEGF的单克隆抗体,除了对肿瘤细胞的杀 伤作用外,还可以封闭血管内皮生长因子。
• 西妥昔是针对EGFR的单克隆抗体，抑制细胞信号传 导通路，通过补体和细胞依赖的免疫反应杀伤肿瘤
也有效，在大剂量使用时更有效，无毒副作用。
Marten A, et al. Cancer Immunol Immunother. 2002 ;51:637-44
需要树突状细胞，是获得有效免疫反应的关键。
树突状细胞
体内最强大抗原递呈细胞Leabharlann Baidu
树突状细胞的分离培养激活
血细胞分离 细胞培养
抗原冲击
细胞回输
树突状细胞对抗原的递呈
外源性蛋白 内源性蛋白
MHC II 途径 激活CD4＋ T细胞
MHC I 途径 激活CD8＋ T细胞
抗原冲击DC治疗乳腺癌（I/II期临床）
特异性主动免疫治疗－肿瘤疫苗
• 细胞瘤苗：最常采用转基因肿瘤制备； • 分子疫苗：单独的分子抗原性弱，需要佐剂； • 多肽疫苗： 8-10个氨基酸的多肽是T细胞识别的基础； • 重组蛋白疫苗：与细胞因子、毒素等重组形成融合蛋； • 病毒疫苗：用病毒作为载体进行蛋白的表达； • 树突状细胞疫苗：抗原需要被提呈并致敏原始T-淋巴细胞，
J. W. Kylstra, et al. ASCO2003
CEA病毒感染的DC（I期临床）
• 方法：表达CEA禽痘病毒感染的DC（5106）， 每周二 次，一个月一个疗程，1－3疗程
• 病例数：6个病人 • 副作用：没有明显的毒副作用 • 结果：一个病人CEA水平从46降低到6.8，并有锁骨上
淋巴结的部分退缩。5/6个病人外周血淋巴细胞 对CEA表达的载体有增殖反应。
白介素-2
用法：40-80万单位，每周2-3次, 皮下或局部注射 特点：对恶性黑色素瘤、肾癌有效
有效率大约在20%左右 对其它恶性肿瘤的治疗效果不明显。 局部应用比全身应用效果好。
腹腔灌注IL-2治疗卵巢癌（II期临床）
• 方法：IL-2 60万单位/m2 1/周 共十六周 • 病人：泰素、顺铂抗拒的卵巢癌病人31例 • 副作用：可耐受，无IL-2相关的3/4级毒性 • 结果：24 可评价病人中 4 CR, 2 PR, 7 SD,