药物的杂质检查及定量分析与分析方法
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条件：硝酸酸性条件（稀硝酸10ml） 反应试剂：硝酸银试液 1.0ml 杂质对照：NaCl (10µg/ml) 灵敏度范围： 50~80 g / 50ml 讨论：选择稀硝酸反应条件的意义。
注 意：
1. 比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。 2. 平行操作原则。 3. 若供试品有色，需经处理后方可检查。
source and sorts of impurities
1. 制备过程中产生
(C6H10O5)x+ H2O H+ (C6H10O5)y
淀粉
糊精
H2O, H+
C12H22O11 麦芽糖
酸度：水解试剂带入
2C6H12O6 葡萄糖
乙醇中不溶物：水解中间体(糊精)
SO32-：产品用H2SO3漂白 可溶性淀粉：水解不完全
C= 10μg/ml V=5.0ml S= 25 2.0 100=0.5g
L 10 5.0 106 100% 0.01% 0.5
第二节 一般杂质检查方法
一 、氯化物（Chloride ）检查 原理：
药物：Cl AgNO3 H N O3 AgCl白色浑浊
对照：NaCl（c,V） AgNO3 HN O3 AgCl白色浑浊
）干扰及排除
供试品有色处理方法
（1）外消色法：如高锰酸钾中氯化物的检查， 可先加乙醇适量，使其还原褪色后再依法检查。
（2）内消色法：倍量法
二 、重金属（Heavy Metals ）的检查
1、第一法 硫代乙酰胺法
适用对象：溶于水、稀酸和乙醇的药物
原 理：
Pb2+ + 醋酸盐缓冲液
+ 硫代乙酰胺(CH3CSNH2) PbS (黄~棕黑) 条件与一定量(S)药物供试溶液在相同条 件下处理后，比较反应结果，以确定杂质含量是否超 过规定。
NaCl对照液
葡萄糖
稀硝酸10ml 稀硝酸10ml 硝酸银1ml 硝酸银1ml
对照液浊度 > 供试液浊度
杂质限量的计算：
杂质限量=
杂质最大允许量 供试品量
热重分析法
thermal gravimetric analysis,TGA :
在程序控制温度下,测量物质的质量 与温度关系的方法
差示热分析法
二乙基二硫代氨基甲酸银法 Ag-diethyldithiocarbamate
Ag-DDC法
C2H5 N
C2H5
S C Ag
S
四、干燥失重 （ loss on drying）
干燥失重物主要指水分 (结晶水或吸附水) 或挥发性物质
恒温干燥 干燥剂干燥 减压干燥 热分析法 thermal analysis,TA
如“含量均匀度”试验
一、 概 述
安全性
进行异常毒性、热原、降压 物质和无菌等项目
纯度要求
对杂质限量进行检查
例：纯度要求
Pethidine Hydrochloride 盐酸哌替啶
CH3 N
CH3 N
OCH3 HCl
O
O O
CH3 HCl
C2H5 N
O O
CH3 HCl
无效异构体I
无效异构体 II
二、杂质来源与种类
C= 10μg/ml L= 5 10-6 S=4.0g
5 106 10 V 106 4.0
V = 2.0 ml
注意：供试品如有色，需经处理后方可检查。
1. 外消色法：在对照管中加稀焦糖溶液或其他 无干扰的有色溶液。 2. 内消色法。 3. 改用第四法，微孔滤膜过滤法。
第二法：含芳环或杂环的有机药物 如苯佐卡因、甲硝唑
反映药物的纯度水平
(2)特殊杂质： 个别药物的生产及贮藏中引入的杂质。
3、杂质的限量检查（limit test）
杂质的限量：药物中所含杂质的最大允许量。
限量表示(g/g) ：百分之几（%） 百万分之几（10-6）
限量检查： 检查所含杂质是否超过杂质限量的规定，
通常不要求测定其准确含量。
杂质限量检查方法
古蔡氏法：
As 3 As O33- H2 AsH3 AsO34-
Hg Br2 砷斑
黄棕
吡 啶 Ag
Ag- DDC 红色胶态
Zn+HCl
SbH3+HgBr2→SbH2(HgBr)+HBr 锑斑
白田道夫法
As3 SHnC Cll2 As
有孔玻璃旋塞
检
导气管
查
砷
8cm 18cm
盐
仪
器
装
置
AsH3发生瓶
2.贮藏过程中产生
外界条件影响：日光、空气、温度、湿度、 微生物等引起药物产生
例如： 麻醉乙醚 O 醛及有毒的 过氧化物
杂质的种类
(1)一般杂质： 在多种药物中普遍存在的杂质。 (Cl- SO42- Pb As Fe)
有害杂质 ( Pb As ) 信号杂质 （Cl- SO42-）：考察生产工艺，
杂质对照液浓度 供试品量
其体积
L C V 100% S
式中：
L 杂质的限度（%） C 对照液浓度 （g/ml） V 对照液的加入体积（ml) S 供试品的量(g)
注意: 单位统一
例 1：
对乙酰氨基酚中氯化物的检查： 样 2.0g 溶于100ml水中，取25ml检查Cl-，与标准
NaCl溶液(10μg/ml) 5ml对照液相比，不得更深。
中国药科大学 药分教研室
药物的杂质检查 及 定量分析与分析方法
药物的杂质检查 Test for purity
概述 一般杂质检查 特殊杂质检查
一、 概 述
有效性
针对某些药效进行检查的项目 如Al(OH)3的制酸力，反映主要质量； 明胶的凝冻度，控制物理性能； 利福平的结晶度，影响生物利用度
均一性 含量均一性
第三法: 溶于碱的药物或在稀酸产生 沉淀的药物 如磺胺类、巴比妥类
第四法： 铅斑法
微孔滤膜过滤法检查重金属装置
C 垫圈(外径10mm,内径6mm) D 滤膜(直径10mm,孔径3.0µm) E 辅助滤板
滤器上盖
C D
A
E
B
连接头
F 滤器下部
三、砷 盐 (arsenic)
国内外常用方法：
第一法 古蔡氏法 Gutzeit 第二法 Ag-DDC法 白田道夫法 Bettendorff
介质：醋酸盐缓冲液 (pH 3.5) 2ml
试剂：硫代乙酰胺 (CH3CSNH2) 2ml
杂质对照液： PbNO3
(10µg/ml)
灵敏度范围： 10~20 g / 27ml
例 2：
葡萄糖中重金属的检查：样4.0g溶于23ml水，加入2ml缓 冲盐，依法检查，其重金属不得超过 百万分之五，取标 准铅（ 10μg/ml），v=?
注 意：
1. 比浊方法：同置于黑色背景上，自上向下观察。 2. 平行操作原则。 3. 若供试品有色，需经处理后方可检查。
source and sorts of impurities
1. 制备过程中产生
(C6H10O5)x+ H2O H+ (C6H10O5)y
淀粉
糊精
H2O, H+
C12H22O11 麦芽糖
酸度：水解试剂带入
2C6H12O6 葡萄糖
乙醇中不溶物：水解中间体(糊精)
SO32-：产品用H2SO3漂白 可溶性淀粉：水解不完全
C= 10μg/ml V=5.0ml S= 25 2.0 100=0.5g
L 10 5.0 106 100% 0.01% 0.5
第二节 一般杂质检查方法
一 、氯化物（Chloride ）检查 原理：
药物：Cl AgNO3 H N O3 AgCl白色浑浊
对照：NaCl（c,V） AgNO3 HN O3 AgCl白色浑浊
）干扰及排除
供试品有色处理方法
（1）外消色法：如高锰酸钾中氯化物的检查， 可先加乙醇适量，使其还原褪色后再依法检查。
（2）内消色法：倍量法
二 、重金属（Heavy Metals ）的检查
1、第一法 硫代乙酰胺法
适用对象：溶于水、稀酸和乙醇的药物
原 理：
Pb2+ + 醋酸盐缓冲液
+ 硫代乙酰胺(CH3CSNH2) PbS (黄~棕黑) 条件与一定量(S)药物供试溶液在相同条 件下处理后，比较反应结果，以确定杂质含量是否超 过规定。
NaCl对照液
葡萄糖
稀硝酸10ml 稀硝酸10ml 硝酸银1ml 硝酸银1ml
对照液浊度 > 供试液浊度
杂质限量的计算：
杂质限量=
杂质最大允许量 供试品量
热重分析法
thermal gravimetric analysis,TGA :
在程序控制温度下,测量物质的质量 与温度关系的方法
差示热分析法
二乙基二硫代氨基甲酸银法 Ag-diethyldithiocarbamate
Ag-DDC法
C2H5 N
C2H5
S C Ag
S
四、干燥失重 （ loss on drying）
干燥失重物主要指水分 (结晶水或吸附水) 或挥发性物质
恒温干燥 干燥剂干燥 减压干燥 热分析法 thermal analysis,TA
如“含量均匀度”试验
一、 概 述
安全性
进行异常毒性、热原、降压 物质和无菌等项目
纯度要求
对杂质限量进行检查
例：纯度要求
Pethidine Hydrochloride 盐酸哌替啶
CH3 N
CH3 N
OCH3 HCl
O
O O
CH3 HCl
C2H5 N
O O
CH3 HCl
无效异构体I
无效异构体 II
二、杂质来源与种类
C= 10μg/ml L= 5 10-6 S=4.0g
5 106 10 V 106 4.0
V = 2.0 ml
注意：供试品如有色，需经处理后方可检查。
1. 外消色法：在对照管中加稀焦糖溶液或其他 无干扰的有色溶液。 2. 内消色法。 3. 改用第四法，微孔滤膜过滤法。
第二法：含芳环或杂环的有机药物 如苯佐卡因、甲硝唑
反映药物的纯度水平
(2)特殊杂质： 个别药物的生产及贮藏中引入的杂质。
3、杂质的限量检查（limit test）
杂质的限量：药物中所含杂质的最大允许量。
限量表示(g/g) ：百分之几（%） 百万分之几（10-6）
限量检查： 检查所含杂质是否超过杂质限量的规定，
通常不要求测定其准确含量。
杂质限量检查方法
古蔡氏法：
As 3 As O33- H2 AsH3 AsO34-
Hg Br2 砷斑
黄棕
吡 啶 Ag
Ag- DDC 红色胶态
Zn+HCl
SbH3+HgBr2→SbH2(HgBr)+HBr 锑斑
白田道夫法
As3 SHnC Cll2 As
有孔玻璃旋塞
检
导气管
查
砷
8cm 18cm
盐
仪
器
装
置
AsH3发生瓶
2.贮藏过程中产生
外界条件影响：日光、空气、温度、湿度、 微生物等引起药物产生
例如： 麻醉乙醚 O 醛及有毒的 过氧化物
杂质的种类
(1)一般杂质： 在多种药物中普遍存在的杂质。 (Cl- SO42- Pb As Fe)
有害杂质 ( Pb As ) 信号杂质 （Cl- SO42-）：考察生产工艺，
杂质对照液浓度 供试品量
其体积
L C V 100% S
式中：
L 杂质的限度（%） C 对照液浓度 （g/ml） V 对照液的加入体积（ml) S 供试品的量(g)
注意: 单位统一
例 1：
对乙酰氨基酚中氯化物的检查： 样 2.0g 溶于100ml水中，取25ml检查Cl-，与标准
NaCl溶液(10μg/ml) 5ml对照液相比，不得更深。
中国药科大学 药分教研室
药物的杂质检查 及 定量分析与分析方法
药物的杂质检查 Test for purity
概述 一般杂质检查 特殊杂质检查
一、 概 述
有效性
针对某些药效进行检查的项目 如Al(OH)3的制酸力，反映主要质量； 明胶的凝冻度，控制物理性能； 利福平的结晶度，影响生物利用度
均一性 含量均一性
第三法: 溶于碱的药物或在稀酸产生 沉淀的药物 如磺胺类、巴比妥类
第四法： 铅斑法
微孔滤膜过滤法检查重金属装置
C 垫圈(外径10mm,内径6mm) D 滤膜(直径10mm,孔径3.0µm) E 辅助滤板
滤器上盖
C D
A
E
B
连接头
F 滤器下部
三、砷 盐 (arsenic)
国内外常用方法：
第一法 古蔡氏法 Gutzeit 第二法 Ag-DDC法 白田道夫法 Bettendorff
介质：醋酸盐缓冲液 (pH 3.5) 2ml
试剂：硫代乙酰胺 (CH3CSNH2) 2ml
杂质对照液： PbNO3
(10µg/ml)
灵敏度范围： 10~20 g / 27ml
例 2：
葡萄糖中重金属的检查：样4.0g溶于23ml水，加入2ml缓 冲盐，依法检查，其重金属不得超过 百万分之五，取标 准铅（ 10μg/ml），v=?