药物化学第六章抗生素
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干扰细菌细胞壁合成：使细胞破裂死亡。 ─包括青霉素类和头孢菌素类
损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。 ─包括多黏菌素和短杆菌素
抑制细菌蛋白质合成：干扰细菌存活必需的酶的合成。 ─包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素
抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂或增值所需酶的合成。 ─包括利福平等
细菌对抗生素的耐药机制 超级细菌
一、基本结构特点和作用机制
定义：分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环的抗
生素。
β-内酰胺环的作用：
四元环张力较大，其化学性质不稳定，易发生开 环导致失活；
β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌
的生长。
1.β-内酰胺类抗生素的分类
青霉素类—青霉烷 头孢菌素类—头孢烯 碳青霉烯类 青霉烯类 氧青霉素类-氧青霉烷
1945年发现头孢菌素；1962年第一代头孢菌素用 于临床。
头孢菌素类抗生素是二十世纪七十年代以来发 展最迅速、上市品种最多的一类抗生素，先后 出现第二代、第三代和第四代。
具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性低 等特点，在临床上得到了大量的应用。
头孢菌素类抗生素在世界抗感染药物市场中占 较大比重，目前其销售额约占抗感染药物销售 额的40%。
4 65S
5 7 6S 4
N
38N
3
O7 1 2
O
12
Penam
Cef m
单环β-内酰胺 非经典的β-内酰胺类抗生素
65 4
3 7N O 12
Carbapenem
4 65S
3 7N O 12
Penem
4 6 5O
3 N O7 1 2
Oxypenam
32
N O4 1 Monobactam
2.β-内酰胺类抗生素的化学结构特点
细胞壁的合成包括：肽链的增长和肽链的交联。 β-内酰胺类抗生素的作用是抑制黏肽转肽酶。使其催化
的转肽反应不能进行，从而阻碍细胞壁的形成，导致细 胞死亡。
以革兰氏阳性菌为例：
-细胞壁富含多层较厚的黏肽，围绕在细胞膜的外围。细胞 壁的合成包括：肽链的增长Hale Waihona Puke Baidu肽链的交联。
细胞壁生物合成示意图
应逐渐减弱，必须不断地增加用量才能达到原来的效应。 耐受性是药物治疗中的一种常见现象，其发生的机理可因 药物性质的不同而异。易产生耐受性的药物较少，常用的
有：硝酸甘油、麻黄碱、巴比妥类、地西泮、氯丙 嗪、吗啡、肼屈嗪等。
耐受性是机体对药物的反应，耐药性是病原体对药物的
反应。
第一节 β-内酰胺抗生素 β-Lactam Antibiotics
青霉素
头孢菌素
环上取代基在环平面上方用β表示
在环平面下方用α表示
O N
O
NS
O O
青霉素钾的单晶衍射 三维立体结构图像
3.β-内酰胺类抗生素的作用机制
β-内酰胺类抗生素的作用机制认为是抑制细菌细胞壁的 合成。
细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层刚性结构，它决 定着微生物细胞的形状，保护其不因内部的高渗透压而 破裂。
头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原子，具有 活性的绝对构型是6R，7R。
β-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还 与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间 的活性有很大的差异。
65
76
2
青霉素类
头孢菌素类
立体化学：
β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平 面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴 折叠。
概述
主要指青霉素类和头孢菌素类。
1929年英国医生Fleming首先发现青霉素具有明显 抑制革兰氏阳性菌的作用；1941起，青霉素G开始 应用于临床。
由于青霉素在使用中发现有过敏反应、耐药性、 抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点，因此对其进行 结构修饰，得到一系列耐酸、耐酶、广谱的半合 成青霉素类药物。
耐药性又称抗药性，一般是指病原体与药物多次接触后，
对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对该病原体的疗 效降低或无效。微生物改变膜的通透性而阻滞药物进入、 改变靶结构或改变原有代谢过程都是病原体产生耐药性的
机制耐药性的药物较多，除了常用的抗生素类外，还 可见于抗微生物、抗寄生虫、抗肿瘤药
耐受性(Tolerance)指药物连续多次应用于人体，其效
药物化学
第六章 抗 生 素
Antibiotics
抗生素
1 b-内酰胺类抗生素(b-lactam antibiotics ) 2 四环素类抗生素(tetracyclines antibiotics ) 3 氨基苷类抗生素(aminoglycoside antibiotics) 4 大环内酯类抗生素(macrolide antibiotics)
使抗生素分解或失去活性：细菌产生水解酶或钝化酶。 ─水解酶：β-内酰胺酶分解β-内酰胺环 ─钝化酶：转移酶使氨基糖苷类抗生素失去活性
使细菌药物作用的靶点发生改变：细菌突变或酶结构改变 ─金葡萄球菌通过对青霉素的蛋白结合部位修饰，耐药
细胞特性改变： ─细胞膜的渗透性改变，使抗菌药不能进入细胞内
细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞： ─细胞主动转运方式
5 氯霉素类抗生素 (chloramphenicol antibiotics )
抗生素定义
是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产 物，或用化学方法合成的类似物，在低浓度下对各 种病原性微生物有选择性杀灭或抑制作用的药物， 不会对宿主引起严重的不良反应。
抑制病原菌的生长——用于治疗细菌感染性疾病； 某些具有抗肿瘤活性——用于肿瘤的化学治疗； 免疫抑制、刺激植物生长作用。
不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工 业方面。
抗生素主要来源
生物合成(发酵)：使微生物加快新陈代谢，产生抗生素。 化学全合成 半合成方法
生物合成的抗生素通过结构改造，得到半合成抗生素： –增加稳定性 –降低毒副作用 –扩大抗菌谱 –减少耐药性 –改善生物利用度 –提高治疗效力
抗生素的作用机制
β-内酰胺环：除单环β-内酰胺抗生素外，β-内酰胺环 与另一个五元环或六元环相稠合。
羧基：与氮相邻的碳原子上(2位)连有一个羧基。 酰胺基侧链：β-内酰胺环羰基α-碳都有一个酰胺基侧
链。
青霉素类
头孢菌素类
碳青霉烯类
手性：
青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，具有活 性的绝对构型是2S，5R，6R。
损伤细菌细胞膜：影响膜的渗透性。 ─包括多黏菌素和短杆菌素
抑制细菌蛋白质合成：干扰细菌存活必需的酶的合成。 ─包括大环内酯类、氨基苷类、四环素类和氯霉素
抑制细菌核酸合成：阻止细胞分裂或增值所需酶的合成。 ─包括利福平等
细菌对抗生素的耐药机制 超级细菌
一、基本结构特点和作用机制
定义：分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环的抗
生素。
β-内酰胺环的作用：
四元环张力较大，其化学性质不稳定，易发生开 环导致失活；
β-内酰胺环开环与细菌发生酰化作用，抑制细菌
的生长。
1.β-内酰胺类抗生素的分类
青霉素类—青霉烷 头孢菌素类—头孢烯 碳青霉烯类 青霉烯类 氧青霉素类-氧青霉烷
1945年发现头孢菌素；1962年第一代头孢菌素用 于临床。
头孢菌素类抗生素是二十世纪七十年代以来发 展最迅速、上市品种最多的一类抗生素，先后 出现第二代、第三代和第四代。
具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性低 等特点，在临床上得到了大量的应用。
头孢菌素类抗生素在世界抗感染药物市场中占 较大比重，目前其销售额约占抗感染药物销售 额的40%。
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单环β-内酰胺 非经典的β-内酰胺类抗生素
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Carbapenem
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3 7N O 12
Penem
4 6 5O
3 N O7 1 2
Oxypenam
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N O4 1 Monobactam
2.β-内酰胺类抗生素的化学结构特点
细胞壁的合成包括：肽链的增长和肽链的交联。 β-内酰胺类抗生素的作用是抑制黏肽转肽酶。使其催化
的转肽反应不能进行，从而阻碍细胞壁的形成，导致细 胞死亡。
以革兰氏阳性菌为例：
-细胞壁富含多层较厚的黏肽，围绕在细胞膜的外围。细胞 壁的合成包括：肽链的增长Hale Waihona Puke Baidu肽链的交联。
细胞壁生物合成示意图
应逐渐减弱，必须不断地增加用量才能达到原来的效应。 耐受性是药物治疗中的一种常见现象，其发生的机理可因 药物性质的不同而异。易产生耐受性的药物较少，常用的
有：硝酸甘油、麻黄碱、巴比妥类、地西泮、氯丙 嗪、吗啡、肼屈嗪等。
耐受性是机体对药物的反应，耐药性是病原体对药物的
反应。
第一节 β-内酰胺抗生素 β-Lactam Antibiotics
青霉素
头孢菌素
环上取代基在环平面上方用β表示
在环平面下方用α表示
O N
O
NS
O O
青霉素钾的单晶衍射 三维立体结构图像
3.β-内酰胺类抗生素的作用机制
β-内酰胺类抗生素的作用机制认为是抑制细菌细胞壁的 合成。
细胞壁是包裹在微生物细胞外面的一层刚性结构，它决 定着微生物细胞的形状，保护其不因内部的高渗透压而 破裂。
头孢菌素类抗生素的母核上有2个手性碳原子，具有 活性的绝对构型是6R，7R。
β-内酰胺类抗菌活性不仅与母核的构型有关，而且还 与酰胺基上取代基的手性碳原子有关，旋光异构体间 的活性有很大的差异。
65
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青霉素类
头孢菌素类
立体化学：
β-内酰胺环为一个平面结构。但两个稠合环不共平 面，青霉素沿N1-C5轴折叠，头孢菌素沿N1-C6轴 折叠。
概述
主要指青霉素类和头孢菌素类。
1929年英国医生Fleming首先发现青霉素具有明显 抑制革兰氏阳性菌的作用；1941起，青霉素G开始 应用于临床。
由于青霉素在使用中发现有过敏反应、耐药性、 抗菌谱窄以及性质不稳定等缺点，因此对其进行 结构修饰，得到一系列耐酸、耐酶、广谱的半合 成青霉素类药物。
耐药性又称抗药性，一般是指病原体与药物多次接触后，
对药物的敏感性下降甚至消失，致使药物对该病原体的疗 效降低或无效。微生物改变膜的通透性而阻滞药物进入、 改变靶结构或改变原有代谢过程都是病原体产生耐药性的
机制耐药性的药物较多，除了常用的抗生素类外，还 可见于抗微生物、抗寄生虫、抗肿瘤药
耐受性(Tolerance)指药物连续多次应用于人体，其效
药物化学
第六章 抗 生 素
Antibiotics
抗生素
1 b-内酰胺类抗生素(b-lactam antibiotics ) 2 四环素类抗生素(tetracyclines antibiotics ) 3 氨基苷类抗生素(aminoglycoside antibiotics) 4 大环内酯类抗生素(macrolide antibiotics)
使抗生素分解或失去活性：细菌产生水解酶或钝化酶。 ─水解酶：β-内酰胺酶分解β-内酰胺环 ─钝化酶：转移酶使氨基糖苷类抗生素失去活性
使细菌药物作用的靶点发生改变：细菌突变或酶结构改变 ─金葡萄球菌通过对青霉素的蛋白结合部位修饰，耐药
细胞特性改变： ─细胞膜的渗透性改变，使抗菌药不能进入细胞内
细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞： ─细胞主动转运方式
5 氯霉素类抗生素 (chloramphenicol antibiotics )
抗生素定义
是某些细菌、放线菌、真菌等微生物的次级代谢产 物，或用化学方法合成的类似物，在低浓度下对各 种病原性微生物有选择性杀灭或抑制作用的药物， 不会对宿主引起严重的不良反应。
抑制病原菌的生长——用于治疗细菌感染性疾病； 某些具有抗肿瘤活性——用于肿瘤的化学治疗； 免疫抑制、刺激植物生长作用。
不仅用于医疗，而且还应用于农业、畜牧和食品工 业方面。
抗生素主要来源
生物合成(发酵)：使微生物加快新陈代谢，产生抗生素。 化学全合成 半合成方法
生物合成的抗生素通过结构改造，得到半合成抗生素： –增加稳定性 –降低毒副作用 –扩大抗菌谱 –减少耐药性 –改善生物利用度 –提高治疗效力
抗生素的作用机制
β-内酰胺环：除单环β-内酰胺抗生素外，β-内酰胺环 与另一个五元环或六元环相稠合。
羧基：与氮相邻的碳原子上(2位)连有一个羧基。 酰胺基侧链：β-内酰胺环羰基α-碳都有一个酰胺基侧
链。
青霉素类
头孢菌素类
碳青霉烯类
手性：
青霉素类抗生素的母核上有3个手性碳原子，具有活 性的绝对构型是2S，5R，6R。